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復(fù)方制劑因組分較多，其雜質(zhì)研究一直是質(zhì)量研究和技術(shù)審評(píng)的關(guān)注重點(diǎn)，我們?cè)诔醪娇偨Y(jié)了復(fù)方制劑組成形式的基礎(chǔ)上，從雜質(zhì)預(yù)測(cè)和分析、雜質(zhì)研究思路和檢查方法三方面提出了復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究對(duì)策，以期與大家交流。

 

一、復(fù)方制劑雜質(zhì)的預(yù)測(cè)和分析

 

復(fù)方制劑中的雜質(zhì)，一般可分為有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑，本文主要闡述有機(jī)雜質(zhì)的研究。

 

雜質(zhì)的檢查除需借助相應(yīng)儀器外，有時(shí)可通過對(duì)藥物制備工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、貯存條件等分析推斷出部分藥物雜質(zhì)的種類，甚至結(jié)構(gòu)。

 

由復(fù)方制劑中各主藥引入的雜質(zhì)，主要包括主藥合成中未反應(yīng)完全的原料/反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物等；通過對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、貯存條件等分析可獲得因藥物降解而產(chǎn)生的部分雜質(zhì)，如含對(duì)乙酰氨基酚類復(fù)方藥物，應(yīng)考慮有對(duì)氨基酚存在的可能。組方后產(chǎn)生的雜質(zhì)可通過制劑工藝分析（如有無濕法制粒、高溫干燥/滅菌等）推測(cè)可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，文獻(xiàn)報(bào)道亦是非實(shí)驗(yàn)而獲得雜質(zhì)信息的途徑之一。

 

雜質(zhì)的預(yù)測(cè)和分析對(duì)雜質(zhì)檢測(cè)方法的選擇、方法的驗(yàn)證有著重要意義。因此，制備工藝研究人員與質(zhì)量研究人員的密切協(xié)作，對(duì)更好地進(jìn)行藥物質(zhì)量研究具有特殊的意義。

 

二、 復(fù)方制劑雜質(zhì)研究的思路

 

復(fù)方制劑因組分、結(jié)構(gòu)及含量的不同，導(dǎo)致雜質(zhì)的研究也復(fù)雜多樣，難以制訂統(tǒng)一的研究方法，因此我們?cè)谠敿?xì)分析復(fù)方制劑中各主藥的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、含量等情況的基礎(chǔ)上，對(duì)其雜質(zhì)的研究提出以下對(duì)策。

 

1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，宜采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。

 

2、復(fù)方制劑中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大時(shí)，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究。

 

雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異判斷主要從以下幾個(gè)方面考慮：

 

1）原料藥制備工藝（引入雜質(zhì)）。

 

2）主藥結(jié)構(gòu)（降解產(chǎn)物）。

 

3）有關(guān)的研究結(jié)果。

 

4）文獻(xiàn)報(bào)道。

 

不同檢測(cè)方法包括不同的色譜方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色譜方法但不同的色譜條件（如HPLC法采用不同柱型、不同極性流動(dòng)相，不同檢測(cè)波長(zhǎng)或檢測(cè)；TLC法采用不同固定相、不同展開劑；GC法采用不同固定相、不同柱溫等）。

 

3、復(fù)方制劑中雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究。

 

4、復(fù)方制劑中各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究。

 

復(fù)方制劑中各主藥的結(jié)構(gòu)千差萬別，其穩(wěn)定性亦不盡相同，在經(jīng)過嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證或有明確的文獻(xiàn)資料支持下，可將雜質(zhì)研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到不穩(wěn)定的主藥上。

 

5、復(fù)方制劑中各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可主要針對(duì)含量較大的主藥進(jìn)行雜質(zhì)研究。

 

采用該方法研究應(yīng)有明確文獻(xiàn)支持小組分不會(huì)產(chǎn)生毒性的雜質(zhì)，如產(chǎn)生毒性雜質(zhì)，該毒性雜質(zhì)應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行研究控制。

 

6、復(fù)方制劑中各主藥的穩(wěn)定性均較差，或者各主藥含量相近、穩(wěn)定性亦相近的復(fù)方制劑，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究，分析方法可參照上述（1～3）項(xiàng)酌情選用。

 

7、對(duì)組分較多的復(fù)方制劑，如復(fù)方氨基酸，多種維生素等復(fù)方制劑，應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。此時(shí)更應(yīng)關(guān)注檢測(cè)方法的專屬性，可通過關(guān)注影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等穩(wěn)定性試驗(yàn)的有關(guān)圖譜/結(jié)果，判定雜質(zhì)的變化趨勢(shì)，含量變化趨勢(shì)亦是雜質(zhì)變化趨勢(shì)的一種間接體現(xiàn)。

 

8、其他情況：對(duì)（雙）多層片但不同片層僅含單一組分的復(fù)方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復(fù)方制劑，如能采用物理手段（如小心切開、分揀等）將不同主藥組分簡(jiǎn)單地分離，可參照各主藥單方制劑的雜質(zhì)檢查方法分別進(jìn)行研究。這些特殊劑型采用該方法時(shí)應(yīng)注意主藥之間有無遷移現(xiàn)象。

 

三、雜質(zhì)檢查方法的一般考慮

 

鑒于目前國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀，我們以專屬性好、靈敏度高、應(yīng)用范圍較廣的HPLC法為例進(jìn)行闡述，其他方法可以此作做參考。

 

1、檢測(cè)器的選擇：目前可用于HPLC法的檢測(cè)器很多，應(yīng)根據(jù)對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的分析進(jìn)行有目的的選擇。因大多數(shù)藥物及雜質(zhì)在紫外光區(qū)均有吸收，故UV檢測(cè)器為常用檢測(cè)器。對(duì)于在紫外光區(qū)吸收較弱或無吸收的雜質(zhì)，可采用其他通用型檢測(cè)器（如蒸發(fā)光散射檢測(cè)器、示差折光檢測(cè)器等）進(jìn)行研究。

 

二極管陣列檢測(cè)器(DAD)對(duì)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究有著重要的意義。通過該檢測(cè)器可獲得各雜質(zhì)的全光譜信息，有助于判斷雜質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng)選擇的合理性，并可進(jìn)行峰純度檢查。

 

2、檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：應(yīng)選用對(duì)各雜質(zhì)均有較強(qiáng)吸收的波長(zhǎng)作為檢測(cè)波長(zhǎng)，當(dāng)一個(gè)測(cè)定波長(zhǎng)無法兼顧所有雜質(zhì)時(shí)，可選用不同波長(zhǎng)分別測(cè)定。

 

3、雜質(zhì)的定量方法：

 

常用的雜質(zhì)定量方法有雜質(zhì)對(duì)照品法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法和峰面積歸一化法。

 

（1）雜質(zhì)對(duì)照品法：適用于已知雜質(zhì)的檢查。

 

（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法：應(yīng)注意不同時(shí)間、不同儀器、不同實(shí)驗(yàn)室間相對(duì)保留時(shí)間的波動(dòng)，以及當(dāng)供試品中存在多個(gè)雜質(zhì)而又分離度較差時(shí)可能造成雜質(zhì)定位的困難。使用該方法應(yīng)進(jìn)行完善的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，如分離度、拖尾因子和理論塔板數(shù)等。如某一雜質(zhì)含量達(dá)到/超過其相應(yīng)主藥1‰時(shí)，應(yīng)盡可能地對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，制備或設(shè)法獲得該雜質(zhì)對(duì)照品，測(cè)得其校正因子；如有明確證據(jù)表明雜質(zhì)具有較大毒性，盡管其含量不超過1‰ 或更少，亦應(yīng)測(cè)定校正因子，甚至采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查控制。

 

（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法有可能導(dǎo)致定量有一定的誤差，但在校正因子在0.8～1.2范圍內(nèi)是可行的。該方法多在單一雜質(zhì)含量均較少、無法得到雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)而獲得校正因子、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)（吸收情況）與相應(yīng)主藥結(jié)構(gòu)相似的情況下適用。

 

不加校正因子的主成分自身對(duì)照法可根據(jù)復(fù)方制劑主藥組分不同情況作不同的處理：

 

Ⅰ）主藥含量和雜質(zhì)響應(yīng)均接近時(shí)，雜質(zhì)定量可與復(fù)方制劑中各對(duì)照主藥峰面積之和比較。

 

Ⅱ）主藥含量相近、雜質(zhì)響應(yīng)相差較大，含量相差較大、雜質(zhì)響應(yīng)也相差較大時(shí)；建議選用兩種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)檢查，此時(shí)雜質(zhì)可與相應(yīng)條件下考察的對(duì)照主藥（雜質(zhì)來源的主藥）峰面積進(jìn)行比較。

 

Ⅲ）主藥含量相差較大、雜質(zhì)響應(yīng)接近時(shí)，在主藥均較穩(wěn)定的情況下，如采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)檢查，雜質(zhì)可與含量較高的對(duì)照主藥峰面積進(jìn)行比較。

 

Ⅳ）峰面積歸一法簡(jiǎn)便快捷，但在雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與主成分結(jié)構(gòu)相差較大時(shí)可能會(huì)有較大的定量誤差，尤其是在校正因子在0.5-5.0范圍以外時(shí)更是如此；故一般情況下不主張采用峰面積歸一化法。

 

4、雜質(zhì)的限度

 

復(fù)方制劑雜質(zhì)限度應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)的安全性確定，可參考各組分原料藥的雜質(zhì)限度、單方制劑的雜質(zhì)限度作綜合考慮，但應(yīng)注意雜質(zhì)的加和作用。

 

5、方法的驗(yàn)證：

 

1）復(fù)方制劑“空白”概念：溶劑、流動(dòng)相、輔料，有別于待測(cè)主藥組分之外的其他成分。

 

2）專屬性：復(fù)方制劑雜質(zhì)檢查方法專屬性應(yīng)在單方制劑雜質(zhì)檢查方法專屬性基礎(chǔ)上，作進(jìn)一步要求：

 

采用不同的色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究的專屬性考察：既要考察在相應(yīng)色譜條件下溶劑、流動(dòng)相、輔料是否對(duì)待測(cè)主藥雜質(zhì)（根據(jù)其原料藥在相應(yīng)條件下的雜質(zhì)研究結(jié)果）檢測(cè)有影響，也要考察其他主藥是否對(duì)該條件下的待測(cè)（主藥）雜質(zhì)檢測(cè)有影響，同時(shí)還要考察待測(cè)主藥雜質(zhì)與其自身主藥峰的分離度是否符合要求。采用相同色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究的專屬性考察：在選定色譜條件下，溶劑、流動(dòng)相、輔料是否對(duì)各主藥雜質(zhì)檢測(cè)有影響，各主藥峰對(duì)各主藥的雜質(zhì)的檢測(cè)是否相互干擾。

 

適度的破壞試驗(yàn)可進(jìn)一步驗(yàn)證在選定條件下方法的專屬性，峰純度檢查試驗(yàn)也有助于進(jìn)一步驗(yàn)證方法的專屬性。

 

其他方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容同一般要求。

 

鑒于復(fù)方制劑雜質(zhì)的復(fù)雜性，提倡采用不同的方法對(duì)復(fù)方制劑中的雜質(zhì)進(jìn)行研究，以盡可能地確保復(fù)方制劑中雜質(zhì)可被有效檢測(cè)；也提倡采用不同方法對(duì)同一樣品雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)比研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。