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注射器可以說是最難檢查的容器。除其他障礙外，注射器需要獨特的處理流程，并且其形狀和尺寸范圍廣泛，需要定制的多種區(qū)域的檢查，這對每個項目的準確性和整體生產(chǎn)速度造成了障礙。本文探討了定義注射器檢查的各種參數(shù)，并討論了檢查具有不同封閉類型的注射器以及裝有各種藥物（包括疫苗和粘性藥物）的注射器的最佳實施方法。

注射器檢查的處理

雖然小藥瓶、藥筒和安瓿瓶等其他容器在很大程度上是“靜止”狀態(tài)，因此可以獨立進入檢查過程，但注射器通常需要通過傳送帶運送，然后顛倒過來。為了準確有效地檢查注射器，它們通常必須在頭部朝上（即倒置）的情況下旋轉(zhuǎn)，以便使注射器漏斗中任何隱藏的顆粒都可以沉入液體中，以提高檢查的可檢測性。如果注射器經(jīng)過消毒，則容器通常處于“嵌套桶”布置中，這需要通過與檢查機器通信的機器人單元對其進行取消嵌套。這個復(fù)雜的過程需要輕柔的并且小心的處理，應(yīng)避免玻璃與玻璃的接觸，以減少破裂或破損的可能性。

進入檢查轉(zhuǎn)盤后，將注射器倒轉(zhuǎn)進行檢查。可以使用帶有定制杯子的軸將注射器固定在上部和下部，或通過兩指自適應(yīng)夾具將注射器固定在柱塞下方。通過上部和下部保持注射器的方法來允許更高的旋轉(zhuǎn)速度?？梢杂眠@種方式固定帶有針頭防護罩的注射器，如果防護罩的直徑小于注射器主體的直徑，則可以固定剛性針頭防護罩形式進行。不幸的是，該處理系統(tǒng)并非與所有封閉系統(tǒng)兼容。夾持系統(tǒng)通常以較慢的速度運行，但非常適合更精密的閉合系統(tǒng)，例如魯爾鎖。夾持器不接觸閉合機構(gòu)，因此影響閉合完整性的風險較低。

檢驗流程

如前所述，注射器固有的多部件特性使其檢查起來很復(fù)雜。更具挑戰(zhàn)性的部件之一是法蘭口，因為它們通常不是完全平坦的。這個因素經(jīng)常會產(chǎn)生欺騙性的陰影和反射，這兩種情況都使檢測站更難確定玻璃是否被劃傷或以其他方式損壞。解決方案通常在于采用適當?shù)墓鈱W和照明設(shè)置，結(jié)合更先進的圖像處理功能，最大限度地減少誤報。

由于類似的原因，另一個多零件的組件柱塞也是一個檢查痛點。事實上，柱塞可能非常棘手，以至于經(jīng)常需要采用雙重控制系統(tǒng)來避免高水平的誤剔除。雙視圖光學方法允許在一個圖像中分析兩個空間相干視圖，而無需重復(fù)檢查。負責檢查柱塞頂部的角度視圖與監(jiān)控柱塞頂部橫向截面的正面視圖相結(jié)合。一般而言，這種結(jié)合兩個互補視圖的策略可提高檢測性能并降低誤報率。在下圖1，感興趣的區(qū)域（綠色輪廓）顯示在前視圖（右）和傾斜的頂視圖（左）中。如果一個元素在一個視圖中被檢測為氣泡而不是另一個視圖，如下圖所示，則不需要拒絕檢測結(jié)果。

圖1.通過兩個互補視圖（右側(cè)正面視圖和左側(cè)頂視圖）檢查頂部柱塞。A：粒子檢測的感興趣區(qū)域。B：y坐標位置的氣泡，從正面到頂視圖。C：檢測為氣泡的元素。D（頂部）：正面視圖顯示相同 y 坐標位置的氣泡。D（底部）：正面視圖顯示在這個y位置沒有氣泡或柱塞凸起。

由于顆?？梢栽谄渲幸苿硬⒁虼吮蛔⒁獾降目臻g有限，注射器的相對較小的直徑也存在檢查問題。為了檢查可注射藥物，可能會使制劑中的顆粒移動——這一過程需要注射器以高達9000RPM的速度旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)盤心軸上的單旋轉(zhuǎn)裝置滿足了這一需求，并確保以最適合其個人檢查的速度靈活旋轉(zhuǎn)各種藥物。

然而，這里出現(xiàn)了另一個問題：雖然高速旋轉(zhuǎn)對于液體藥物來說已經(jīng)足夠了，但如果容器出于穩(wěn)定性原因不能高速旋轉(zhuǎn)怎么辦？例如，使許多生物制藥藥物經(jīng)受這種湍流可能會影響它們的完整性。此外，對于高粘性藥物，顆粒通常不會移動，因此無法通過這種常見策略進行區(qū)分。在這些場景中，答案往往在于三維檢查，它允許模塊通過分析其軌跡來推斷可疑污染物是在容器內(nèi)部還是外部；具體來說，異物在里面的話半徑會短一些，外面的東西會變長一些。

檢查注射器時的另一種技術(shù)是使用線掃描相機。在檢查渾濁液體時，一種特別有效的方法是，線掃描相機連續(xù)逐行捕捉圖像，然后將超過10000次曝光的綜合圖像拼接在一起。通過高速旋轉(zhuǎn)容器，顆粒向容器桶移動。線掃描快速而準確，導(dǎo)致幾乎100%的粒子檢測率和極少的誤剔除率。這種設(shè)置非常適合檢測圓柱表面，尤其是在外觀側(cè)面檢測時，因為沒有扭曲。

適當?shù)墓庹諚l件是識別液體藥物異常的先決條件，因為由于缺乏對比度，通過人眼或當前的自動視覺檢測技術(shù)無法在自然光照條件下進行識別。光強度應(yīng)足以照亮容器，同時提供移動對比度以識別最小顆粒。可靠的檢測必須結(jié)合各種照明方法的優(yōu)點來檢測最廣泛的污染物，因為不同的污染物對光的反應(yīng)方式不同。下圖2說明了使用背面和橫向照明來檢測吸光顆粒和反光顆粒。

圖2.用于檢測吸收顆粒（左）和反射顆?；蚶w維（右）的同時背面和側(cè)面光檢測。

具有挑戰(zhàn)性的檢查

有些配方比其他配方更難檢查。例如，在類似水的液體或輕質(zhì)懸浮液中，動態(tài)軌跡分析增加了檢測概率，因為粒子以統(tǒng)計上可測量的方式表現(xiàn)。然而，當藥物以較重的懸浮液形式存在時，需要其他策略。

例如，在注射器中呈現(xiàn)為重懸液的疫苗無法完全混合。雖然檢查粘附在注射器內(nèi)壁上的顆粒，但圖像中與旋轉(zhuǎn)相關(guān)的噪聲使得很難檢測到注射器中的小顆粒。液體部分也難以區(qū)分透明顆粒（例如，白色纖維和玻璃）。為了解決這個問題，使用連續(xù)旋轉(zhuǎn)進行顆粒檢查。轉(zhuǎn)盤中的每個位置都有一個單獨的伺服旋轉(zhuǎn)單元，具有特定的旋轉(zhuǎn)計劃。一些粒子的位置被關(guān)聯(lián)起來，發(fā)現(xiàn)它們相對于它們在第一站的位置是不同的。從這個位置變化可以得出結(jié)論，這些是移動的粒子。

對于凝膠或透明質(zhì)酸等高粘性產(chǎn)品，檢測過程不能依靠旋轉(zhuǎn)液體來區(qū)分粒子運動。在這種情況下，容器保持旋轉(zhuǎn)以覆蓋整個360°立面并跟蹤所有可見的潛在污染物，如下圖3中的紅色軌跡所示。潛在污染物的表觀速度用于確定它們是在容器內(nèi)部還是外部。它們以相同的角速率在“不同的半徑”上移動，覆蓋不同的位移。

圖3.藍色圓圈中的物體已被識別為外部物體，而紅色圓圈中的物體是容器內(nèi)的污染物——在本例中為纖維。在最右邊的容器中，內(nèi)部污染物用紅色軌跡表示，外部污垢用灰色軌跡表示。

對于這些藥物，適當?shù)恼彰鞣桨缸兊糜葹橹匾?，因為某些污染物，例如白色纖維，在深色背景下更容易看到。同樣，在深色背景下也更容易發(fā)現(xiàn)許多外觀缺陷，例如細小的劃痕。

生物制藥藥物（例如單克隆抗體）可能比其他液體更難檢測，因為它們的密度更高、濁度更高，并且更需要保護產(chǎn)品完整性，這限制了可用的檢測方法。更高蛋白質(zhì)濃度的趨勢和由此產(chǎn)生的更高粘度給檢測帶來了另一個挑戰(zhàn)，因為“旋轉(zhuǎn)和停止”檢測技術(shù)對于高于4-5厘泊的粘度的顆粒檢測變得無效。

濁度也隨著蛋白質(zhì)濃度的增加而增加，這使得區(qū)分可接受的顆粒和不可接受的顆粒成為一個真正的挑戰(zhàn)。如果與工藝相關(guān)的雜質(zhì)在大小和數(shù)量的藥典指南范圍內(nèi)，則不一定有害。但是，當使用當前的自動視覺檢測系統(tǒng)進行檢測時，由于精確測量和計數(shù)顆粒的難度增加，可能會出現(xiàn)高廢品率。因此，對生物技術(shù)產(chǎn)品進行人工檢查已成為常態(tài)。一種更有效的方法是自動化檢測系統(tǒng)，它可以識別、確定和計算容器內(nèi)的每個顆粒，并使用臨床批次中的歷史顆粒數(shù)據(jù)進行基于患者安全的評估，以確定是否需要廢棄。

通過消除處理過程中的機械沖擊，可以最大限度地減少蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性和團塊的產(chǎn)生。蛋白質(zhì)聚集的主要驅(qū)動力是在液體中引起的空化效應(yīng)，它增加了氣-液界面的攪動，并增加了液體的局部溫度和壓力。在考慮整體吞吐量的同時，檢測設(shè)備必須能夠順暢地處理產(chǎn)品。

蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性的第二個驅(qū)動因素是高速旋轉(zhuǎn)在液體中施加的剪切力，特別是當加速和減速導(dǎo)致從層流到湍流的轉(zhuǎn)變，使彎液面不穩(wěn)定并在液體中產(chǎn)生氣泡時。為了減少施加的剪切力，建議在粒子站之間加入一個互相關(guān)檢查系統(tǒng)，這樣可以進行序列比較，以確定粒子是在注射器內(nèi)部還是外部。使用這種方法，容器保持以穩(wěn)定的速度旋轉(zhuǎn)，液體緩慢加速以受控方式分離頂部和底部的氣泡，同時顆粒位于不同的高度并可以在檢查過程中檢測到。

結(jié)論

注射器檢查仍然是后期制藥質(zhì)量控制過程中最具挑戰(zhàn)性的方面之一。在必須徹底檢查容器及其成分的情況下，注射器及其提供的各種藥物在處理、視覺檢測和最大限度地減少誤報方面都存在獨特的痛點。注射器檢查的最佳實踐方法意味著仔細考慮注射器的類型及其容納的成分類型，以及照明、旋轉(zhuǎn)速度和檢查技術(shù)和方法的最佳使用。