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摘要：化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)與藥液接觸后可能產(chǎn)生相關(guān)浸出物，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量甚至危害患者安全。結(jié)合國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指南，對(duì)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)用的塑料組件系統(tǒng)（如硅膠管、濾器等）相容性研究的一般思路進(jìn)行介紹。認(rèn)為制劑申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及必要時(shí)的試驗(yàn)研究，確認(rèn)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)中使用的塑料組件系統(tǒng)的適用性?？偨Y(jié)了目前申報(bào)資料中發(fā)現(xiàn)的相容性研究存在的問(wèn)題，以期為藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)和幫助。

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用塑料組件系統(tǒng)與藥液接觸后可能引入浸出物，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量甚至患者安全［1］。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥2020 年5 月發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》［2］首次明確提出應(yīng)根據(jù)溶液特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝開展硅膠管等塑料組件的相容性研究，業(yè)界逐步開始關(guān)注并重視生產(chǎn)組件可能引入的相容性風(fēng)險(xiǎn)。為促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑研究和評(píng)價(jià)工作的開展，規(guī)范和指導(dǎo)生產(chǎn)組件相容性研究，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心于2020 年10 月對(duì)外發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》［3］，應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的研究思路來(lái)開展注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指南，對(duì)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究的一般思路進(jìn)行介紹，同時(shí)總結(jié)了審評(píng)過(guò)程發(fā)現(xiàn)的相容性研究的存在的問(wèn)題，以期為藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)和幫助。

1 組件系統(tǒng)相容性研究整體思路

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于與藥液接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物［1，4］?；瘜W(xué)藥品注射劑研究工作中，制劑申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及必要的相容性研究，確認(rèn)化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)中使用的塑料組件系統(tǒng)的適用性。

申請(qǐng)人應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、牌號(hào)或型號(hào)、生產(chǎn)過(guò)程中使用步驟、使用前預(yù)處理方式、與藥液接觸條件（如接觸時(shí)間、溫度、面積等）、使用次數(shù)等信息，對(duì)組件系統(tǒng)類型、液體特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等可能引入終產(chǎn)品浸出物的多個(gè)維度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開展相應(yīng)的相容性研究工作。與包材相容性研究的思路有所區(qū)別，組件系統(tǒng)相容性研究中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所發(fā)揮的作用較為關(guān)鍵。

1.1 組件系統(tǒng)的選擇確認(rèn)

材料的良好表征是組件系統(tǒng)選擇使用的基礎(chǔ)和前提。組件系統(tǒng)生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)所選材料的質(zhì)量嚴(yán)格把關(guān)，避免使用有毒有害的添加劑，注意添加劑使用量，做到從生產(chǎn)源頭控制風(fēng)險(xiǎn)。制劑申請(qǐng)人在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)商和供應(yīng)商審計(jì)，可分別從質(zhì)量保證體系、材料法規(guī)符合性聲明、特殊關(guān)注物質(zhì)的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等）、檢驗(yàn)報(bào)告或質(zhì)量符合聲明等幾個(gè)方面予以關(guān)注。需要說(shuō)明的是，不同組件系統(tǒng)在上述幾個(gè)方面所呈現(xiàn)的資質(zhì)文件及表征測(cè)試研究關(guān)注點(diǎn)是不同的。

對(duì)于過(guò)濾器，由于其在注射劑生產(chǎn)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，生產(chǎn)商和使用者在濾器的選擇和使用方面均已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。通常來(lái)講，濾器不得與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。濾器生產(chǎn)商一般應(yīng)完成微生物截留測(cè)試、完整性測(cè)試、生物安全測(cè)試（毒性測(cè)試和內(nèi)毒素測(cè)試）、流速測(cè)試、多次滅菌測(cè)試、可提取物測(cè)試、顆粒物釋放測(cè)試和纖維脫落測(cè)試等測(cè)試確認(rèn)，并提供給濾器使用者相關(guān)測(cè)試數(shù)據(jù)及支持性文件［5］。藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇除菌過(guò)濾器供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書。

與濾器不同，硅膠管組件的使用者在選擇和使用確認(rèn)方面積累經(jīng)驗(yàn)相對(duì)有限。硅膠管生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)參照美國(guó)食品藥品管理局（FDA）21 CFR177.2600［6］、ISO10993［7］、《歐洲藥典》（9.0 版）3.1.9［8］及《美國(guó)藥典》（41 版）（U.S. Pharmacopeia，USP）<381>［9］、<661>［10］、<87>［11］、<88>［11］、<151>［12］等開展理化及生物學(xué)相關(guān)測(cè)試，部分企業(yè)還會(huì)開展金屬雜質(zhì)、可提取物和可浸出物研究等，并將研究測(cè)試報(bào)告交給使用者（制劑生產(chǎn)企業(yè)），這些研究報(bào)告對(duì)使用者選擇組件供應(yīng)商來(lái)說(shuō)是非常有價(jià)值的信息。部分硅膠管供應(yīng)商還會(huì)提供給使用者關(guān)于生產(chǎn)用原材料（包括添加劑種類和用量，不含特殊物質(zhì)聲明等）、合成工藝、生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)、監(jiān)管合規(guī)信息等證明文件。

可見(jiàn)，不同組件系統(tǒng)類型選擇和確認(rèn)的關(guān)注點(diǎn)會(huì)有所側(cè)重，即使是同類型的組件系統(tǒng)，不同生產(chǎn)商或供應(yīng)商在表征測(cè)試及資質(zhì)文件提供方面也會(huì)存在差異，因此研究工作中使用者可逐步積累經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)不同類型組件系統(tǒng)分別建立嚴(yán)格的篩選確認(rèn)流程和體系，整體原則是推薦優(yōu)先選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系完善、標(biāo)準(zhǔn)符合性好的組件系統(tǒng)。必要時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可將組件系統(tǒng)生產(chǎn)企業(yè)作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，簽署相關(guān)質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議等，并定期進(jìn)行文件審計(jì)或工廠現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。

1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是進(jìn)行相容性研究的前提和基礎(chǔ)，有利于指導(dǎo)后續(xù)相容性研究方案的設(shè)計(jì)，應(yīng)予以足夠重視。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，企業(yè)可以更加全面地了解產(chǎn)品及組件系統(tǒng)相互作用可能引入的相容性風(fēng)險(xiǎn)?？紤]到組件的相容性風(fēng)險(xiǎn)通常來(lái)源于組件與生產(chǎn)液體接觸后產(chǎn)生的相關(guān)浸出物，相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度建議關(guān)注以下5 個(gè)方面：（1）接觸材料或組件系統(tǒng)的化學(xué)和物理性質(zhì)；（2）接觸液體的化學(xué)性質(zhì)；（3）接觸條件；（4）浸出物被制劑工藝消除或稀釋的能力；（5）與產(chǎn)品有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如劑型、臨床使用劑量、臨床治療時(shí)間等。以USP（PF）<1665>附錄提到的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為例，重點(diǎn)考慮了塑料組件系統(tǒng)被液體浸出而且浸出物可能會(huì)帶來(lái)不利影響的維度，包括接觸時(shí)間、接觸溫度、液體化學(xué)組分、材料性質(zhì)。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估4 個(gè)維度進(jìn)行“評(píng)級(jí)”，每個(gè)維度的級(jí)別賦值為1、2 或3，并最終得到數(shù)值風(fēng)險(xiǎn)序列，然后將數(shù)值風(fēng)險(xiǎn)序列與表征水平建立聯(lián)系。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果是產(chǎn)生3 個(gè)層次的風(fēng)險(xiǎn)：低風(fēng)險(xiǎn)（A 級(jí)）、中等風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)）以及高風(fēng)險(xiǎn)（C級(jí)）。除該案例的情形外，申請(qǐng)人也可結(jié)合自身產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)，及既有經(jīng)驗(yàn)，自行建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

1.3 相容性研究

相容性研究通常包括提取試驗(yàn)及浸出試驗(yàn)。提取試驗(yàn)通常采用適宜的溶媒、藥品或模擬藥品，選用一定的提取方式和提取條件，在較嚴(yán)苛的條件下進(jìn)行，目的是通過(guò)良好設(shè)計(jì)的提取試驗(yàn)，對(duì)可提取的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物進(jìn)行可能的定性定量研究，對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提示預(yù)測(cè)可能潛在的目標(biāo)浸出物，指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究［13-14］。生產(chǎn)組件系統(tǒng)的相容性研究中的提取試驗(yàn)可基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，浸出物研究也是根據(jù)需要進(jìn)行（非必需），這與傳統(tǒng)包材相容性的研究思路不同。

1.3.1 提取研究

對(duì)于組件系統(tǒng)的提取研究，原則上來(lái)說(shuō)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別越高，所需研究工作越深入全面。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，僅需開展部分簡(jiǎn)化的化學(xué)測(cè)試，如不揮發(fā)物（NVR）、紫外吸光度（UV）等，而高風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別則需要全面嚴(yán)格的化學(xué)測(cè)試（包括有機(jī)提取物測(cè)試），以獲取完整的有機(jī)提取物概況，必要時(shí)進(jìn)行元素雜質(zhì)測(cè)試。相對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)需要更多的提取溶劑種類、更多的提取物測(cè)試項(xiàng)目，具體可參考國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相容性研究技術(shù)指南（非強(qiáng)制要求）。需要指出的是，生產(chǎn)商提供的資料（如硅膠管和濾器等供應(yīng)商提供的生物反應(yīng)性測(cè)試結(jié)果），以及供應(yīng)商自身開展的提取試驗(yàn)，均可適當(dāng)參考和引用。

此外，開展提取試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)對(duì)提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時(shí)間等進(jìn)行合理選擇和設(shè)計(jì)。提取方式建議采用動(dòng)態(tài)方式（如攪拌或者循環(huán)），模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝且強(qiáng)度不低于實(shí)際生產(chǎn)的情況，或采用其他科學(xué)合理的方法并說(shuō)明選擇依據(jù)；提取溶液可選擇pH 3 的酸性提取液、pH 10 的堿性提取液、50%乙醇水，同時(shí)根據(jù)液體特點(diǎn)，考慮極性、pH值、離子強(qiáng)度等因素，適當(dāng)對(duì)提取溶液進(jìn)行替換或者調(diào)整；提取溶液的用量應(yīng)保證組件系統(tǒng)表面積與溶液體積比（SA/V）在合適范圍內(nèi)，如SA/V選擇6∶1 或1∶1；提取溫度和時(shí)間原則上不低于實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中組件系統(tǒng)和液體之間的接觸溫度和時(shí)間，如接觸時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也可通過(guò)提高溫度縮短時(shí)間的加速方式；提取過(guò)程中組件系統(tǒng)的處理方式應(yīng)與實(shí)際使用時(shí)的處理方式保持一致。如無(wú)特殊考慮，可采用3 種推薦溶劑在40 ℃提取溫度提取1 d 的典型條件，該條件可覆蓋絕大多數(shù)生產(chǎn)情境，綜合考慮了組件系統(tǒng)與藥液接觸條件的多樣性、企業(yè)的研發(fā)負(fù)擔(dān)以及提取測(cè)試結(jié)果的相關(guān)性等多個(gè)方面。如遇到更極端情況，如堿性更強(qiáng)、溫度更高、時(shí)間更長(zhǎng)等，可適當(dāng)替換。

提取試驗(yàn)完成后需對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)估。NVR、UV 等測(cè)試結(jié)果可提示提取物的相關(guān)特征信息，一般只需報(bào)告結(jié)果，無(wú)特定限度要求，可提示提取物的相關(guān)特征信息，如實(shí)測(cè)值較大需關(guān)注，較大的NVR可能預(yù)示著大量不揮發(fā)提取物的存在，也許風(fēng)險(xiǎn)被低估，建議進(jìn)一步研究?？商崛∥锓从沉私鑫锏淖畲罂赡?，分析和結(jié)果評(píng)估非常重要，尤其針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種，國(guó)內(nèi)已有一定的實(shí)踐基礎(chǔ)及研究積累，國(guó)內(nèi)已發(fā)布的包材相容性指南都可作為重要參考指南［13-14］。此外，需注意選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎO(shè)置合理的報(bào)告限度，關(guān)注提取物概況的全面分析。對(duì)于硅膠管，需要關(guān)注有機(jī)溶劑的耐受性（尤其是含醇類的處方），除可能的抗氧劑和增塑劑外，尤其關(guān)注硅橡膠低聚物成分。對(duì)于過(guò)濾器，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)組件、濾膜、支撐層和密封圈進(jìn)行整體考慮，關(guān)注抗氧劑和增塑劑、硅橡膠低聚物（如環(huán)硅氧烷物質(zhì)）、多環(huán)（多核）芳烴類物質(zhì)。除以上關(guān)注物質(zhì)外，還需關(guān)注對(duì)未知提取物質(zhì)的分析和研究。其中，環(huán)狀硅氧烷具有細(xì)胞毒性，根據(jù)毒物測(cè)試結(jié)果：八甲基環(huán)四硅氧烷（D4），十甲基環(huán)五硅氧烷（D5）和十二甲基環(huán)己硅氧烷（D6）具有細(xì)胞毒性（4 級(jí)，嚴(yán)重反應(yīng)性），并列入歐洲化學(xué)品管理局第19 批高度關(guān)注物質(zhì)（SVHC）清單［15］。

考慮到擬評(píng)估的提取物是基于提取試驗(yàn)得到的，提取條件可能無(wú)法充分有效地模擬實(shí)際使用條件，評(píng)估主要目的是為組件系統(tǒng)的選擇提供支持信息。如提取研究結(jié)果提示存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，需慎重評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定是繼續(xù)使用或是更換。

1.3.2 浸出研究

根據(jù)提取研究結(jié)果，如需要進(jìn)一步開展浸出試驗(yàn)，可參照相關(guān)包材相容性研究指南的思路開展研究，合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)，基于可提取物信息分析預(yù)測(cè)潛在目標(biāo)浸出物，重點(diǎn)關(guān)注提取研究檢出量較大、檢測(cè)靈敏度低的或毒性高的物質(zhì)。應(yīng)證明在實(shí)際生產(chǎn)接觸方式和條件下浸出物不會(huì)帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

2 申報(bào)資料中發(fā)現(xiàn)的相容性研究存在的問(wèn)題

結(jié)合筆者的審評(píng)實(shí)踐，本文總結(jié)了申報(bào)資料中發(fā)現(xiàn)的生產(chǎn)組件系統(tǒng)相容性研究存在的部分問(wèn)題，希望能夠引起關(guān)注。比如部分申報(bào)企業(yè)未能充分意識(shí)到制劑申請(qǐng)人的主體責(zé)任，過(guò)度依賴外包公司。申請(qǐng)人對(duì)自己所生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品信息的了解和掌握是最為充分的，基于所收集的生產(chǎn)組件系統(tǒng)的信息，可以更加全面合理地評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，得出更加準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)前期信息收集和評(píng)估，如為中高風(fēng)險(xiǎn)需要涉及進(jìn)一步的提取研究時(shí)，考慮到外包公司在測(cè)試和數(shù)據(jù)庫(kù)方面的優(yōu)勢(shì)，可再考慮進(jìn)一步委托外包公司進(jìn)行相關(guān)的試驗(yàn)研究、測(cè)試和結(jié)果分析。

部分申報(bào)企業(yè)忽略對(duì)材料和組件系統(tǒng)的源頭控制，忽視對(duì)組件質(zhì)量的評(píng)估以及對(duì)組件供應(yīng)商審計(jì)，選用使用標(biāo)準(zhǔn)符合性差的組件系統(tǒng)。由于源頭控制的不確定性可能會(huì)引入較高風(fēng)險(xiǎn)，而這種潛在風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)難以通過(guò)后續(xù)試驗(yàn)研究給予提示，所以應(yīng)重視源頭控制的理念。部分申報(bào)企業(yè)沿用或照搬注射劑包材相容性的研究思路，不經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盲目進(jìn)行了大量的提取和浸出試驗(yàn)，過(guò)度研究，浪費(fèi)資源。由于包材與藥液接觸時(shí)間通常較長(zhǎng)，而生產(chǎn)所用組件系統(tǒng)與藥液接觸時(shí)間通常有限，所以相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及研究思路也是存在差異的，不建議照搬包材相容性研究思路。

需要指出的是，上述存在問(wèn)題在較早期申報(bào)資料中較為常見(jiàn)，隨著國(guó)內(nèi)相容性研究指導(dǎo)原則的發(fā)布及技術(shù)要求的明確，以及藥審中心舉辦的研討和培訓(xùn)，相關(guān)問(wèn)題已逐步得到解決。

3 結(jié)語(yǔ)

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過(guò)程使用的塑料組件系統(tǒng)與藥液接觸后可能產(chǎn)生相關(guān)浸出物，進(jìn)而影響產(chǎn)品質(zhì)量甚至危害患者安全，近幾年逐步引起業(yè)界及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重視，相關(guān)研究標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則陸續(xù)發(fā)布。申請(qǐng)人作為責(zé)任主體，應(yīng)加強(qiáng)組件系統(tǒng)的供應(yīng)商審計(jì)工作，重視從源頭把關(guān)，在藥品研發(fā)初期對(duì)塑料組件系統(tǒng)進(jìn)行科學(xué)選擇，充分借助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，基于風(fēng)險(xiǎn)高低，合理設(shè)計(jì)相容性研究工作，在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中對(duì)組件系統(tǒng)適用性進(jìn)行確認(rèn)，以有效避免生產(chǎn)組件系統(tǒng)可能引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的影響。大多數(shù)普通化學(xué)藥品注射劑的處方簡(jiǎn)單、工藝條件溫和、組件系統(tǒng)接觸時(shí)間有限，基于對(duì)產(chǎn)品及工藝等的充分掌握和理解，如生產(chǎn)中選擇使用了質(zhì)量符合性好的組件系統(tǒng)，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通常無(wú)需復(fù)雜的提取試驗(yàn)以及浸出研究。筆者在2020 年7 月藥品審評(píng)中心舉辦的化學(xué)藥品注射劑一致性評(píng)價(jià)研討培訓(xùn)班上也提到化學(xué)藥品注射劑的研發(fā)，是全面系統(tǒng)的工作，組件系統(tǒng)相容性研究作為產(chǎn)品開發(fā)的一項(xiàng)研究?jī)?nèi)容，應(yīng)該引起關(guān)注，但是方向和思路應(yīng)該正確，合理適度開展研究，不應(yīng)過(guò)度要求。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突