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雜質(zhì)譜研究是申報資料中重點關(guān)注的內(nèi)容之一，同時雜質(zhì)也是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，因此，以質(zhì)量源于設(shè)計為出發(fā)點對雜質(zhì)譜的全面系統(tǒng)化研究尤為重要。本人結(jié)合研發(fā)經(jīng)驗分別以原料藥和制劑為例設(shè)計雜質(zhì)譜分析的方案策略。

一 、原料藥的雜質(zhì)譜分析

舉例：原料藥E最大日服劑量小于1g。目標化合物為E，起始物料為A，合成步驟分2步，B和D均為合成用溶劑。

步驟1:A+B→C，其中可能的副產(chǎn)物C1

步驟2:C+D→E，其中可能的副產(chǎn)物E1

1 、從起始物料出發(fā)

需要起始物料A的供應(yīng)商提供A的合成路線，根據(jù)其質(zhì)量標準中的雜質(zhì)情況，如存在有關(guān)物質(zhì)A1，A2，同樣需要在終產(chǎn)品E中考察是否存在起始物料A和雜質(zhì)A1，A2。

2 、從合成工藝出發(fā)

從工藝設(shè)計出發(fā)，涉及的雜質(zhì)包括起始物料中的雜質(zhì)A1經(jīng)過工藝反應(yīng)得到的Ea1，Ea2，中間體C，中間體可能的副產(chǎn)物C1，終產(chǎn)品可能的副產(chǎn)物E1。

3 、從降解出發(fā)

設(shè)計強制降解試驗與影響因素試驗，考察主要的降解雜質(zhì)。強制降解試驗包括高溫降解產(chǎn)生，如Egw1，光照降解產(chǎn)生，如Egz1，高濕度降解產(chǎn)生，如Egs1，氧化降解產(chǎn)生，如Ey1，酸降解產(chǎn)生，如Es1，堿降解產(chǎn)生，如Ej1。

綜上雜質(zhì)譜分析，對原料藥E的雜質(zhì)譜進行小結(jié)如下：

注：本例中起始物料中的雜質(zhì)及目標原料合成中均無基因毒雜質(zhì)的存在，若起始物料中的雜質(zhì)A1,A2為基因毒雜質(zhì)，那么目標原料的標準必須控制該雜質(zhì)，并且需要按照基因毒雜質(zhì)的限度要求進行控制。

二 、制劑的雜質(zhì)譜分析

舉例：以原料E和輔料F及注射用水制成的滅菌注射液，最大日服劑量為400mg。處方設(shè)計與參比制劑相同。

1、從工藝出發(fā)

結(jié)合注射液E的制備工藝，考察在制備過程中的降解雜質(zhì)，如存在降解雜質(zhì)E1，終產(chǎn)品

中需要考察雜質(zhì)E1。

2、從降解出發(fā)

設(shè)計強制降解試驗與影響因素試驗，考察主要的降解雜質(zhì)。強制降解試驗包括高溫降解

產(chǎn)生，如Egw1，光照降解產(chǎn)生，如Egz1，氧化降解產(chǎn)生，如Ey1，酸降解產(chǎn)生，如Es1，堿降解產(chǎn)生，如Ej1。

3、從參比制劑出發(fā)

考察參比制劑的雜質(zhì)情況，并對參比制劑進行強制降解，影響因素，加速和長期試驗，

若參比制劑的雜質(zhì)個數(shù)較自研制劑少，自研制劑需針對雜質(zhì)的來源進行分析，并且通過工藝優(yōu)化除去雜質(zhì)。

綜上雜質(zhì)譜分析，對注射液E的雜質(zhì)譜進行小結(jié)如下：

注：涉及原料藥控制的工藝雜質(zhì)，在制劑中不再進行控制，但是涉及原料藥中的降解雜質(zhì)，制劑中仍然因為某個條件降解，該雜質(zhì)需要加以控制，同時基因毒性雜質(zhì)需要在制劑中仍然需要按照其雜質(zhì)的限度給予控制。

三 、小結(jié)

雜質(zhì)研究是藥學(xué)研究中的重點內(nèi)容，直接影響藥品的質(zhì)量可控性和安全性，無論是創(chuàng)新藥還是仿制藥都需要基于設(shè)計進行雜質(zhì)分析，尤其是仿制藥，需要達到參比制劑質(zhì)量的一致性，但并不是仿參比制劑的標準，需要結(jié)合自研制劑選用的原料，工藝，結(jié)合降解研究合理的分析雜質(zhì)譜。合理的雜質(zhì)譜分析方案策略可以節(jié)省研究時間，同時能全面的分析雜質(zhì)，更有利于藥品的成功注冊申報。