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【新規(guī)解讀】新版《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》主要修訂內(nèi)容

為指導(dǎo)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)工作，根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號(hào)），國家藥監(jiān)局組織制定了《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第72號(hào)公告），該技術(shù)指導(dǎo)原則于2021年9月16日發(fā)布實(shí)施，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）同時(shí)廢止，新版體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則從主要在適用范圍、基本原則和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行修訂。

一.明確適用范圍

1.1明確指出本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑在中國境內(nèi)進(jìn)行的、用于中國境內(nèi)注冊申請的臨床試驗(yàn)。

1.2并對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的概念進(jìn)行了進(jìn)一步說明，突出了對體外診斷試劑“臨床性能”的概念：是指體外診斷試劑由預(yù)期使用者在預(yù)期使用環(huán)境中使用，針對目標(biāo)人群獲得與受試者目標(biāo)狀態(tài)相關(guān)的檢測結(jié)果的能力。

1.3新修訂指導(dǎo)原則的宗旨也由原來的“對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)提出一般性的要求”改為“對臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理提出基本要求”，更強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理要求，比以前的臨床試驗(yàn)提出了更高的要求。

二、基本原則

對基本原則部分進(jìn)行擴(kuò)充，將以前的四小點(diǎn)細(xì)分為三大原則：倫理原則、科學(xué)原則、依法原則：

（一）倫理原則部分，擴(kuò)充了臨床試驗(yàn)樣本舉例：由原來的8種標(biāo)本“血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等”變?yōu)椋?ldquo;血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等”，并且刪除了“對例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意”，而直接在歸納于后面章節(jié)三第3點(diǎn)-（二）受試者選擇-3.樣本選擇部分：特定情況下，某些受試者樣本可以來自既往的、其他研究的樣本。如果既往樣本納入較多，需格外注意充分論證可能的選擇偏倚等問題。

（二）科學(xué)的原則，主要強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)的開展應(yīng)建立在臨床前研究的基礎(chǔ)上，具有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗(yàn)?zāi)康摹６粌H僅是舊指導(dǎo)原則的預(yù)試驗(yàn)的概念，對診斷試驗(yàn)的要求比以前更加嚴(yán)格。

（三）依法的原則：主要包括了：

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員: 強(qiáng)調(diào)了協(xié)調(diào)研究者的職責(zé)、權(quán)利以及組長單位機(jī)構(gòu)的倫理審查職責(zé)及開展臨床試驗(yàn)相關(guān)要求；

2.臨床試驗(yàn)方案的要求：要求參見《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附件體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案范本。（新版GCP目前還在修訂階段，這部分有點(diǎn)悖論，具體要等新的GCP正式發(fā)布后再次確認(rèn)）

3.臨床試驗(yàn)小結(jié)報(bào)告：臨床試驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)分別總結(jié)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，出具臨床試驗(yàn)小結(jié)，并附臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表、臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他體外診斷試劑等產(chǎn)品的基本信息等資料。

三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

主要變化點(diǎn)在：對于全新的診斷試劑或方法需要開展探索性的預(yù)試驗(yàn)：對于全新的體外診斷試劑或相比已上市同類產(chǎn)品有重大差異的產(chǎn)品，在正式開展臨床試驗(yàn)之前，可考慮設(shè)計(jì)一個(gè)小樣本的探索性試驗(yàn)。探索性試驗(yàn)的開展有助于減少非預(yù)期的結(jié)果導(dǎo)致臨床試驗(yàn)中需要改變關(guān)鍵設(shè)計(jì)的可能性。一般而言，為了做出科學(xué)上有效的確證推理，探索性試驗(yàn)數(shù)據(jù)不應(yīng)與臨床試驗(yàn)階段的研究數(shù)據(jù)合并。

1.設(shè)計(jì)類型

對于設(shè)計(jì)類型部分：分為觀察性研究和干預(yù)性研究。提出了觀察性研究的設(shè)計(jì)

觀察性研究中，采用試驗(yàn)體外診斷試劑對樣本進(jìn)行檢測的同時(shí)，受試者還會(huì)接受常規(guī)臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢測，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果不用于患者的管理，不影響臨床決策；臨床試驗(yàn)中通過評(píng)價(jià)該檢測結(jié)果與確定受試者目標(biāo)狀態(tài)的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（或其他方法）判定結(jié)果的一致性，確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能。

干預(yù)性研究中，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測結(jié)果將用于患者管理或指導(dǎo)治療，通過評(píng)價(jià)治療效果或患者受益，為支持體外診斷試劑安全有效性的判定提供證據(jù)。

本指導(dǎo)原則的內(nèi)容主要基于觀察性研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論并提出要求，具體參見指導(dǎo)原則第三部分、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)-1.設(shè)計(jì)類型。

2.受試者分層入組：當(dāng)體外診斷試劑臨床性能預(yù)期在不同亞組的人群中有差異，且對某些重要亞組的臨床性能需得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)時(shí)，建議采用分層入組的方式，且亞組的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

3.刪除了過去對樣本量的硬性要求（2類診斷試劑至少200例，3類診斷試劑普通至少1000例，核酸類診斷試劑至少500例），而是需要統(tǒng)計(jì)師根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道的參數(shù)進(jìn)行樣本量計(jì)算：附件中附有樣本量估算方法舉例。

4.增加了臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩大部分，更加具體地描述了體外診斷試劑臨床試驗(yàn)定性和定量臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以及統(tǒng)計(jì)方法的選擇。

隨著醫(yī)療器械法規(guī)的整體修訂，對體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法的要求越來越精細(xì)化，對臨床試驗(yàn)全過程質(zhì)量管理的要求也提出了更高的要求。