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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-10-22 21:18
本文是業(yè)界第一篇全面介紹藥械組合產(chǎn)品及其技術(shù)審評和監(jiān)管科學(xué)的綜述文章。首先介紹了組合產(chǎn)品的起源、定義和界定。作為典型的跨學(xué)科產(chǎn)品，組合產(chǎn)品復(fù)雜多樣，技術(shù)難度不斷上升，監(jiān)管部門面臨著挑戰(zhàn)和機(jī)遇。其次，以器械作用為主的組合產(chǎn)品為切入點，重點介紹了組合產(chǎn)品技術(shù)審評的關(guān)注點。最后，展望了對于組合產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究中，可用來評價產(chǎn)品安全有效的新工具、新技術(shù)、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)和新路徑。
01、研究內(nèi)容簡介
1 藥械組合產(chǎn)品
目前，已上市的常見藥械組合產(chǎn)品包括藥物洗脫支架、含抗生素骨水泥和含抗菌成分的傷口敷料等（圖1）。此外，還有組織工程醫(yī)療產(chǎn)品、生物人工肝和含芯片智能藥片等新型組合產(chǎn)品。這些基于技術(shù)創(chuàng)新的組合產(chǎn)品具有其治療優(yōu)勢。
圖1. 組合產(chǎn)品的代表圖。A.藥物洗脫支架。B.藥物球囊導(dǎo)管。C.抗生素骨水泥。D.含有抗菌成分縫線及其抑菌圈。E.顱內(nèi)藥物洗脫支架系統(tǒng)。圖片由廠商提供。
2 起源、定義和界定
組合產(chǎn)品的定義起源于20世紀(jì)70年代，這類組合產(chǎn)品具有獨特的效果，但其使用也可能帶來新增的風(fēng)險。在醫(yī)療器械中添加藥物或生物制品成分，可能宣稱新的預(yù)期用途和/或產(chǎn)生不同于醫(yī)療器械的技術(shù)特性，引起新的安全性和有效性問題。為了對組合產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管，應(yīng)首先理解組合產(chǎn)品的定義和界定。組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管方式在不同國家/地區(qū)存在差異。我國藥械組合產(chǎn)品屬性界定流程見圖2。我國藥械組合產(chǎn)品的定義是“指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品” 。
圖2. 中國藥械組合產(chǎn)品屬性界定流程
3 技術(shù)審評
技術(shù)審評的核心問題是如何評價產(chǎn)品的安全性和有效性。本文以器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（又稱“藥械組合醫(yī)療器械”）為例，介紹組合產(chǎn)品安全有效性的技術(shù)評價關(guān)注點。
3.1 一般考慮
組合產(chǎn)品審評的核心是新增風(fēng)險的識別和終產(chǎn)品的整體風(fēng)險受益評估。組合產(chǎn)品中的藥品部分和/或器械部分若已分別單獨獲得批準(zhǔn)，單獨獲批的組成部分，已經(jīng)評價過的風(fēng)險，可作為支持資料進(jìn)一步佐證組合產(chǎn)品的安全性有效性。若相對于單獨獲得批準(zhǔn)的組成部分來說，組合產(chǎn)品有了新的作用機(jī)理、適用范圍、目標(biāo)人群和使用方法等，則需要通過相應(yīng)的科學(xué)證據(jù)進(jìn)行評估。
3.2 立題依據(jù)和主要作用方式（PMOA）
對于組合產(chǎn)品，需要充分分析和論證采用藥品和器械進(jìn)行組合的合理性和必要性。組合產(chǎn)品的PMOA指預(yù)期能夠為組合產(chǎn)品的總體預(yù)期治療效果做出最大貢獻(xiàn)的作用方式。對于組合產(chǎn)品，有必要研究其PMOA是以藥物部分還是器械部分的作用為主。
3.3 臨床前評估/評估
3.3.1 組合產(chǎn)品不同組成部分的相互作用
需首先考慮組合產(chǎn)品不同組成部分的相互作用。在器械中添加藥物可能會改變原來的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、儲存條件、適用范圍、禁忌癥、注意事項等。藥物加載過程可能會影響終產(chǎn)品的機(jī)械性能、表面特性等。當(dāng)器械作為藥物載體時，其加工助劑、工藝或儲存條件可能對藥物活性、藥物釋放、終產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。
3.3.2 組合產(chǎn)品中藥物的定性、定量和體外釋放
需研究組合產(chǎn)品中的藥物含量/劑量的確定依據(jù)。如果藥物含量參考類似的組合產(chǎn)品，則需研究自身與同類組合產(chǎn)品設(shè)計差異可能帶來的影響，結(jié)構(gòu)設(shè)計、載體材料和載體材料配方可改變藥物的釋放率。對于通過將藥物釋放到預(yù)期部位（如采用緩釋、控釋或其他釋放方式）而發(fā)揮效用的產(chǎn)品，如藥物洗脫支架、藥物球囊導(dǎo)管、含銀敷料等，需進(jìn)行藥物釋放研究。體外釋放研究還可評估產(chǎn)品的穩(wěn)定性、涂層牢固度等。
3.3.3 生物學(xué)評價
對于組合產(chǎn)品，終產(chǎn)品的生物學(xué)評價可以參考ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)。藥物可能會影響生物學(xué)試驗的結(jié)果。需要結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。
3.3.4 動物試驗
根據(jù)組合產(chǎn)品的技術(shù)特點，設(shè)計合理的動物試驗方案，動物試驗研究主要包括體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)、體內(nèi)藥代動力學(xué)研究等。如藥物洗脫支架的動物試驗可研究產(chǎn)品的系統(tǒng)毒性、局部毒性、藥物劑量篩選、配方和涂層等。
3.4 臨床評估
在進(jìn)行組合產(chǎn)品的臨床評價前，需明確并充分考慮其作用機(jī)理、預(yù)期作用、潛在風(fēng)險、可能出現(xiàn)的不良事件等。遵循《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求，開展組合產(chǎn)品的臨床評價。可結(jié)合組合產(chǎn)品的風(fēng)險和受益，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應(yīng)用的安全有效性。
對組合產(chǎn)品的監(jiān)管目標(biāo)是科學(xué)、全面地評價和確保組合產(chǎn)品的安全性和有效性。組合產(chǎn)品的審評是復(fù)雜、科學(xué)合理、系統(tǒng)化、多步驟、多層次的評估。因此，需要開展組合產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)的深入研究。
4 組合產(chǎn)品的監(jiān)管科學(xué)
4.1新工具和技術(shù)
醫(yī)療器械中使用的計算模型和仿真（CM&S）是將計算建?？茖W(xué)和仿真技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器械的評價。例如，CM&S 成功地用于三維模擬在冠狀動脈中藥物洗脫支架有重疊時的藥物沉積（見圖 3）
圖3. CM&S 成功地用于研究在冠狀動脈中藥物洗脫支架有重疊時的藥物沉積. Reprinted with the permission from 2016 Elsevier. （Journal of controlled release 238 (2016) 1-9）
人工智能（AI）是一種潛在的工具，從真實世界中大量使用的數(shù)據(jù)。AI/ML可參與產(chǎn)品研發(fā)的整個生命周期（如圖4），如設(shè)計、藥物篩查、物理化學(xué)性質(zhì)/生物活性/毒性的預(yù)測、質(zhì)量管理、臨床評價等。
圖4. AI為基礎(chǔ)的藥物預(yù)測軟件平臺。Reprinted with the permission from 2020, Oxford University Press. (Briefings in bioinformatics 22(3) (2021))
器官芯片是采用人細(xì)胞，用微芯片方法制造的微流體裝置。器官芯片可以通過在微小的流體通道中繁殖血液和/氣流來準(zhǔn)確模擬人體的生理和機(jī)械環(huán)境。芯片上的器官可以模擬人體器官的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管灌注、組織-組織界面和物理化學(xué)微環(huán)境（如圖5）。
圖5. 器官芯片可用于 ADMET 測試、PK/PD 建模、功效測試和藥物發(fā)現(xiàn)。Reprinted with the permission from 2011, Elsevier. （Trends Cell Biol 21(12) (2011) 745-54.）
計算機(jī)模擬與仿真（CM&S）、人工智能（AI/ML）和器官芯片等是用于組合產(chǎn)品的研究開發(fā)以及安全有效性評估的新工具和新技術(shù)。新的工具和技術(shù)有其獨特的優(yōu)勢，可促進(jìn)新產(chǎn)品更安全、更快地進(jìn)入市場。隨著計算機(jī)科學(xué)、工程和生物研究的進(jìn)步，這些新工具和新技術(shù)可能會逐漸發(fā)展成為醫(yī)療產(chǎn)品臨床前測試和評估的新平臺。
4.2新標(biāo)準(zhǔn)
現(xiàn)有的醫(yī)療器械相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品測試、性能特性開發(fā)、測試方法等方面，可能并不完全適用于組合產(chǎn)品。組合產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，可以進(jìn)一步加快該類產(chǎn)品的開發(fā)，為各種科學(xué)方法的融合提供一個平臺，以促進(jìn)對組合產(chǎn)品的評價。
4.3新方法
通過對藥械組合產(chǎn)品的循證研究，可對藥械組合產(chǎn)品的效果和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，可為確定終產(chǎn)品的藥物選擇、劑量確定等提供科學(xué)依據(jù)。已有報道將循證研究用于評估新材料及其醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量及性能，最大程度獲得產(chǎn)品安全性和有效性的支持證據(jù)，為產(chǎn)品后續(xù)研究（如組合產(chǎn)品的臨床研究設(shè)計等）的開展提供建議和參考。
4.4新路徑
世界各國都十分重視創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品，并出臺了一系列鼓勵創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)的政策法規(guī)。例如，美國FDA推出Breakthrough Therapy/Device Designation，旨在加速開發(fā)和審查用于嚴(yán)重或危及生命的疾病的新藥和醫(yī)療器械；在日本，修訂后的《藥品法》確立了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管，2018 年成立監(jiān)管科學(xué)中心，進(jìn)一步加強(qiáng)了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的審查和安全性。我國亦鼓勵創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品的開發(fā)，發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》等多項政策，促進(jìn)了組合產(chǎn)品的開發(fā)。截至2021年7月，NMPA已批準(zhǔn)96家公司的115個創(chuàng)新醫(yī)療器械，其中9個是組合產(chǎn)品；此外，還通過優(yōu)先審批程序批準(zhǔn)了4個組合產(chǎn)品。
創(chuàng)新生物材料和技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了組合產(chǎn)品的研發(fā)和上市。各國組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管方式存在差異。組合產(chǎn)品技術(shù)審評的關(guān)注點包括立題依據(jù)、PMOA、臨床前評價和臨床評價等，重點關(guān)注其新增風(fēng)險-受益。未來的組合產(chǎn)品可能會更加復(fù)雜和創(chuàng)新，具有新的成分、技術(shù)和預(yù)期用途的組合產(chǎn)品可能帶來新的受益和風(fēng)險。創(chuàng)新組合產(chǎn)品的監(jiān)管需要與時俱進(jìn)的監(jiān)管評價體系和上市后監(jiān)督體系。組合產(chǎn)品評價的難度和復(fù)雜性，給監(jiān)管部門帶來了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，亟需監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展。2019年4月，國家藥監(jiān)局啟動的中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃將“藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價研究”列為首批重點研究項目。組合產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)的研究成果，將有利于組合產(chǎn)品的未來發(fā)展。
02、論文第一/通訊作者簡介
第一作者/通訊作者：田佳鑫
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心副研究員，主要研究方向為藥械組合產(chǎn)品安全有效性評價、醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)審評。
共同第一作者/通訊作者：宋旭
四川大學(xué)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究院/國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地/生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院-國家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心副研究員，碩士生導(dǎo)師，張興棟院士團(tuán)隊成員。主要研究方向為生物材料和組合產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管科學(xué)，新型靶向遞藥系統(tǒng)。
03、資助信息
本研究得到中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃（藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評價）、國家自然科學(xué)基金（NSFC，No. 32001002）、國家重點研發(fā)計劃（No. 2017YFE0102600）和四川大學(xué)博士后交叉學(xué)科創(chuàng)新啟動基金的支持。
04、原文信息
Jiaxin Tian, Xu Song, Yongqing Wang, Maobo Cheng, Shuang Lu, Wei Xu, Guobiao Gao, Lei Sun, Zhonglan Tang, Minghui Wang, Xingdong Zhang,
Regulatory perspectives of combination products,
Bioactive Materials, 2021,
https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.09.002.
來源：BioactMater生物活性材料
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