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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-10-23 23:46
摘 要 Abstract
為推動中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，加快具有臨床價值的中藥新藥上市，促進產業(yè)高質量發(fā)展，本文結合如何構建符合中藥特點的技術標準體系，對做好中藥新藥質量控制，落實“全過程質量控制”“質量源于設計”及“ 新藥研究的漸進性”等基本思路進行探討，為完善符合中藥特點的質量控制體系提出思考與建議，供同仁參考。
In order to promote inheritance, innovation and development of traditional Chinese medicine (TCM), accelerate approval of new TCM drugs with clinical value, and advance healthy development of the industry, this article introduces the establishment of technical standard system in line with the characteristics of TCM, and discusses the basic principles for strengthening quality control of new TCM drugs, including “whole process quality control”, “Quality by Design” and the “progressive nature of new drug research”. The authors hope to provide insights and suggestions for improving the quality control system in line with the characteristics of TCM.
關鍵詞 Key words
中藥新藥；中藥特點；全過程質量控制；質量源于設計；新藥研究的漸進性
new TCM drugs; characteristics of TCM; whole process quality control; Quality by Design; progressive nature of new drug research
中藥是指在我國中醫(yī)藥理論指導下使用的藥用物質及其制劑。中藥新藥多為復方，來源于臨床經(jīng)驗方，其基礎研究薄弱、有效成份不清楚、作用機制不明確，質量標準大多采用部分藥味的指標成份進行鑒別或含量測定等，往往難以充分反映產品整體質量；加之影響質量因素較多，如：中藥材基原、產地、采收期及飲片炮制；制劑生產、輔料、包材、貯藏、流通等，僅靠質量標準檢驗作為終端控制難以保證制劑質量。長期以來，中藥質量控制是中藥研究的難點，也是業(yè)界不斷探索的關鍵問題。
促進中藥傳承創(chuàng)新和產業(yè)高質量發(fā)展，推動中藥新藥研發(fā)，亟需建立完善符合中藥特點的技術標準體系。本文結合近年來構建符合中藥特點質量控制體系的實踐，對從中藥材、飲片到制劑生產的全過程及從藥物研發(fā)到上市后全生命周期的質量控制方法和理念進行探討，提出思考與建議。
1 背景
2015 年國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[1] 指出推進藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革，明確提高中成藥質量水平，開啟了藥品審評審批改革序幕。2016 年3 月國務院辦公廳印發(fā)《關于促進醫(yī)藥產業(yè)健康發(fā)展的指導意見》[2] 要求完善質量標準體系。同年12 月，《中醫(yī)藥法》[3] 對中藥保護與發(fā)展提出要求，國家推動建立中醫(yī)藥國際標準體系。2017 年《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[4] 提出建立完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系，加強中藥質量控制。
2019 年《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[5] 明確大力推動中藥質量提升和產業(yè)高質量發(fā)展，加快構建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據(jù)體系。為落實中央文件精神，《國家藥監(jiān)局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》[6] 要求“健全符合中藥特點的審評審批體系和強化中藥質量安全監(jiān)管”，“加強中藥質量源頭管理，從源頭加強中藥材、中藥飲片質量控制”，“持續(xù)修訂完善包括中藥材、中藥飲片、中間產品和制劑等在內的完整的內控質量標準體系，保持藥品批間質量穩(wěn)定可控”等，進一步明確了中藥質量控制的方向與措施。
新修訂《藥品管理法》[7] 和2020 年修訂的《藥品注冊管理辦法》[8] 貫徹落實“四個最嚴”的要求，對“建立和完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系”，“加強中藥質量控制”，提出了具體細化要求。隨后發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》[9] 對中藥分類進行了調整，不再僅強調原注冊分類管理中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，而是遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，突出中藥特色，優(yōu)化了中藥注冊分類。
為促進中藥傳承創(chuàng)新，提高中藥質量控制水平，2021 年國務院發(fā)布的《國務院辦公廳印發(fā)關于加快中醫(yī)藥特色發(fā)展若干政策措施的通知》[10] 要求“完善中藥新藥全過程質量控制的技術研究指導原則體系”?！秶鴦赵恨k公廳關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》[11] 明確“完善技術指導原則體系，加強全過程質量控制，促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。”進一步為中藥新藥全過程質量控制指明了方向和思路。
2 加快構建符合中藥特點的技術標準體系
2015 年以來，為落實中央精神，推進審評審批改革，鼓勵中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展，推動建立完善中藥新藥質量控制體系，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）積極調整審評理念，梳理已有指導原則，結合中藥新藥審評實踐，聚焦行業(yè)難點問題，研究構建符合中藥特點的技術標準體系。為提高指導原則的科學性、可行性、前瞻性，在指導原則起草過程中，深入一線了解實際，與學界、業(yè)界充分探討，采用多種形式廣泛征求意見，凝聚行業(yè)共識。2020~2021年藥審中心陸續(xù)起草發(fā)布了10個中藥新藥質量控制相關技術指導原則[12-21]，建立了從中藥材、飲片到制劑的生產全過程及從藥物研發(fā)到上市后變更研究的全生命周期管理的技術標準體系，引導行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新。
制定了中藥材、飲片研究技術指導原則：《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》[12]《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》[13]，加強中藥質量源頭控制， 促進中藥飲片質量提升。制定中藥復方制劑工藝、中藥新藥質量研究、中藥新藥質量標準研究、中藥均一化研究、中藥生物效應檢測研究等[14-18] 系列技術指導原則，體現(xiàn)遵循中醫(yī)藥理論、中藥質量源于設計、整體質量評價、全過程質量控制、全生命周期管理等理念， 促進中成藥質量提升?？偨Y以往新藥審評實踐， 根據(jù)中藥特點及研發(fā)規(guī)律， 制定《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則（試行）》等[19-20] 指導原則， 促進中藥新藥研發(fā)，加快新藥上市。同時起草了《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[21]，推動已上市產品質量的提升，體現(xiàn)全生命周期管理。
3 中藥新藥質量控制的基本思路
安全、有效、質量可控是藥品基本屬性，質量可控是藥品安全有效的基本保障。中藥新藥大多來源于臨床實踐，其研發(fā)路徑與化學藥物從實驗室到臨床的研發(fā)方式不同。中藥復方制劑質量控制應在中醫(yī)藥理論指導下，結合功能主治、既往使用情況，根據(jù)中藥特點進行全過程質量控制和全生命周期管理，注重研究的系統(tǒng)性和整體性，全面構建、多維度、多層次質量控制體系，提高質量控制水平，保證用藥安全有效。
3.1 遵循中醫(yī)藥理論指導，符合中藥特點
中藥復方制劑的研究是基于中醫(yī)藥對生命、健康、疾病的認識，是以既往古籍及現(xiàn)代文獻記載以及實際臨床應用過程中的研究探索和數(shù)據(jù)積累為基礎的。中藥新藥質量控制研究應在中醫(yī)藥理論指導下，尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗和臨床實踐。中藥材/ 飲片質量控制研究如中藥材的適宜產地、生產方式、生長年限、采收時間、產地加工方法及中藥材的質量評價等；飲片炮制方法、工藝參數(shù)、炮制程度、貯藏條件及養(yǎng)護管理；生產工藝的研究；質量研究等應尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗和技術，守正創(chuàng)新。根據(jù)中藥多成份、多靶點、多功效及整體作用等特點，注重研究的整體性和系統(tǒng)性，反映中藥的有效性、安全性和質量一致性[12-20]。
3.2 加強全過程質量控制，保證質量穩(wěn)定
3.2.1 中藥質量源頭控制
中藥制劑的處方藥味源自中藥材。在中藥制劑的生產過程中，中藥材的質量是影響中藥新藥安全、有效和質量可控的關鍵因素。應加強中藥材的基原與藥用部位、產地、種植養(yǎng)殖、采收與產地加工、包裝貯藏等生產全過程的質量控制研究，采用多指標、多手段的質控方法和整體質量控制方法研究完善質量標準，重點加強安全性和有效性相關指標的研究和質量控制。加強資源評估，鼓勵建立中藥材質量追溯體系，保證中藥材質量及來源的相對穩(wěn)定[12]。
中藥復方制劑一般以中藥飲片為原料，其質量控制涉及的環(huán)節(jié)較多，其中飲片加工炮制直接影響飲片質量。對飲片炮制進行全過程質量控制，可保證飲片質量的穩(wěn)定。企業(yè)應根據(jù)中醫(yī)藥理論、臨床用藥及中藥新藥研究設計需要，在繼承傳統(tǒng)工藝的基礎上對中藥材進行凈制、切制、炮炙等炮制具體工藝研究，關注炮制用輔料研究，并結合飲片特點和相關性結果，研究建立完善的飲片標準[13]。
3.2.2 工藝過程質量控制
中藥制劑生產具有工藝復雜、工序步驟繁瑣、影響因素多等特點，主要涉及前處理、提取、濃縮、純化、分離、干燥、制劑成型、包裝等工藝步驟。生產過程中環(huán)境、工藝參數(shù)、人員操作、設備等因素的波動均可能導致過程影響產品質量。制劑生產首要應保證投料飲片的質量穩(wěn)定，針對飲片批間質量的波動，可采用中藥均一化等方法進行研究[17]，減少此類原因導致的制劑質量波動，中藥復方制劑生產工藝研究應基于“質量源于設計”的理念，充分了解制劑關鍵質量屬性和量質傳遞規(guī)律，確定關鍵工藝參數(shù)及限度范圍，制定中間體/ 中間產物內控標準，以實現(xiàn)工藝過程穩(wěn)定可控，保證中藥制劑質量的均一穩(wěn)定[14]。
3.2.3 相關性研究
應加強中藥材/ 飲片、關鍵中間體、制劑的相關性研究，如藥用物質、關鍵質量屬性、量質傳遞規(guī)律等。結合相關性研究結果，確定中藥材/ 飲片、關鍵中間體、制劑的質控指標，合理確定波動范圍。從原輔料質量、生產工藝及設備選擇、過程控制與管理、制劑質量標準制定、輔料及包材等各個環(huán)節(jié)加強質量研究和管理，關注生產過程的質量變化，構建完善的質量標準體系，實現(xiàn)藥品全過程質量控制[14-19]。
3.3 與安全性、有效性關聯(lián)，加強整體質量控制
在中醫(yī)藥理論的指導下，通過研究影響藥品安全性和有效性的相關因素，確定藥品關鍵質量屬性。中藥材/ 飲片、生產工藝、質量標準等研究應體現(xiàn)中藥復雜體系整體質量控制的要求，關注與藥品安全性及有效性的關聯(lián)，保障藥品質量穩(wěn)定可控。加強專屬性鑒別、多成份指標、浸出物、指紋/ 特征圖譜等整體質量控制，建立完善中藥材/ 飲片、中間體、制劑及輔料、藥包材等的質量標準體系。質量研究應關注制劑中熱敏性、揮發(fā)性、易氧化等不穩(wěn)定成份、有效成份的變化，特別應關注毒性成份的變化；生藥粉入藥、有發(fā)酵過程等污染風險較高的中藥材/ 飲片及其制劑貯藏期間真菌毒素等污染的變化。穩(wěn)定性研究的考察指標應能反映藥品內在質量變化、反映質量研究的結果[15-16]。鼓勵在質量研究及標準制定過程中采用新技術、新方法開展探索性研究，如中藥生物效應檢測研究， 與現(xiàn)行質量檢測方法相互補充， 反映中藥有效性和安全性， 提高中藥質量可控性[18]。
3.4 充分認識新藥研究的漸進性，踐行全生命周期管理
由于新藥研發(fā)周期長，藥學研究貫穿于藥品全生命周期，應根據(jù)中藥特點和藥品研發(fā)規(guī)律，充分認識中藥質量研究及控制的漸進性，以滿足臨床需求為目標逐步深入，不斷加強質量控制研究。申請臨床試驗時，明確中藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法、制備工藝；建立質量標準，基本完成安全性相關的質量控制研究等，為臨床試驗提供質量基本穩(wěn)定的樣品，重點關注臨床試驗用樣品的安全性。臨床試驗期間繼續(xù)開展研究，應特別重視臨床試驗過程中Ⅲ期臨床試驗前需要完成的藥學研究工作，如完善中藥材相關信息、固定制備工藝、完善質量標準等。申請上市許可，應保證上市后藥品與確證性臨床試驗用樣品質量一致，構建完善中藥材/ 飲片、中間體、制劑及輔料、藥包材等的質量標準體系。上市后繼續(xù)加強質量控制研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，建立完善全過程質量控制體系[19]。加強持續(xù)管理和改進，隨著對產品知識的不斷積累和更新，以有助于藥品的生產實現(xiàn)、質量提升、利于患者使用等為目的，可參照《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[21] 進行科學、合理的變更，不斷提高中藥的質量控制水平，踐行全生命周期管理。
4 思考與建議
4.1 深化對中藥特點的認識，重視中醫(yī)藥臨床實踐
中藥新藥研究應基于中醫(yī)藥理論指導和臨床應用實踐，以臨床價值為導向，根據(jù)中藥新藥研發(fā)的不同路徑和特點進行研究。中藥復方制劑新藥一般來源于長期臨床應用和療效確切的中藥方劑，其研發(fā)路徑與化學藥物從實驗室到臨床的研發(fā)方式不同。中藥新藥質量控制研究在中醫(yī)藥理論指導下，應結合人用經(jīng)驗和臨床實踐，圍繞臨床價值，基于風險管理的理念，研究探索與藥物的安全性、有效性相關聯(lián)的中藥質量控制方法和指標，建立整體性、系統(tǒng)性的全過程質量控制體系。
基于中藥多成份復雜體系的特點，鼓勵通過理論創(chuàng)新、技術創(chuàng)新探索中藥的整體質量控制，避免中藥質量控制中突出某一化學成份的不足，探索建立符合中藥特點的質量控制方式。劉昌孝院士團隊[22] 提出了“中藥質量標志物”的新概念、新理論，建立了中藥質量控制系列共性關鍵技術、質量和風險控制的“中藥材-飲片- 成藥”全過程質量追溯系統(tǒng)等，為全面評價和控制中藥整體質量提供了新模式。
質量控制方法應尊重傳統(tǒng)應用經(jīng)驗和技術，傳承精華，守正創(chuàng)新。鼓勵應用現(xiàn)代科學技術表征傳統(tǒng)質量評價經(jīng)驗和指標。如性狀鑒別作為傳統(tǒng)中藥質量評價經(jīng)驗，指導中藥材真?zhèn)舞b別和道地性評價，指導采收加工炮制，中藥質量標準中外觀、粉末、顯微結構及各種顯色反應的顏色規(guī)定等發(fā)揮著重要作用[23]。但傳統(tǒng)中藥質量評價經(jīng)驗和指標一般為主觀描述，不利于準確把握。龍琴[24] 引入電子感官技術對不同品質等級高良姜的氣味、色澤進行數(shù)字化研究，再將其氣味、顏色與對應的內在成份進行相關性分析，探索詮釋高良姜“辨狀論質”的科學內涵。
4.2 重視中藥材/ 飲片質量，加強源頭質量控制
中藥材/ 飲片作為中藥的源頭，其質量直接影響療效，應加強企業(yè)主體責任。鼓勵企業(yè)將質量保障體系向種植加工環(huán)節(jié)延伸，延伸到田間地頭，加強對中藥材種子種苗、種植過程、農藥化肥使用、中藥材產地加工等源頭環(huán)節(jié)的管理，對于影響中藥材質量的關鍵因素嚴格監(jiān)控[25]。2018 年，農業(yè)農村部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)《全國道地藥材生產基地建設規(guī)劃（2018—2025 年）》[26]（以下簡稱《規(guī)劃》），規(guī)劃引導道地藥材生產基地建設，推進標準化、規(guī)范化生產，穩(wěn)步提升中藥材質量。鼓勵使用道地藥材，加強生產基地建設，規(guī)范中藥材生產全過程，在中藥材的種植、采收、加工、儲藏、流通等環(huán)節(jié)中嚴把質量關，以保證中藥材的真實、質優(yōu)、穩(wěn)定、可控、可追溯。
建立中藥材/ 飲片生產流通使用全過程追溯體系，對于保證中藥質量至關重要。2016 年12月，《中醫(yī)藥法》[3] 明確鼓勵建立中藥材流通追溯體系。新修訂《藥品管理法》[7] 第三十九條指出“中藥飲片生產企業(yè)履行藥品上市許可持有人的相關義務，對中藥飲片生產、銷售實行全過程管理，建立中藥飲片追溯體系，保證中藥飲片安全、有效、可追溯。”鼓勵運用現(xiàn)代科技成果如射頻識別技術（RFID）、二維碼技術等[27]數(shù)字技術電子記錄各環(huán)節(jié)信息，探索構建中藥材/ 飲片生產流通使用全過程追溯體系，做到中藥材/ 飲片來源可追溯、去向可查明、質量可知曉、責任可追究。
4.3 體現(xiàn)質量源于設計，鼓勵連續(xù)制造的研究
建議基于“質量源于設計”的理念，充分研究確定產品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)，建立滿足產品質量設計要求且工藝穩(wěn)健的設計空間及其質量控制策略，鼓勵創(chuàng)新制藥工藝、技術和裝備提高藥品質量和生產效率，加強過程質量控制和全生命周期管理。隨著質量源于設計（QbD）和過程分析技術（PAT）的應用與進步，國內外監(jiān)管機構和制藥行業(yè)在積極研究探索連續(xù)制造。2019 年FDA 發(fā)布了《連續(xù)制造質量考慮的行業(yè)指南草案》[28]，ICH 近期發(fā)布了Q13《原料藥和制劑的連續(xù)制造草案》[29]，為進一步研究中藥連續(xù)制造提供技術參考。連續(xù)制造在提高效率、消除批工藝中步驟之間的間歇、減少停止和啟動期間人為錯誤的機會等方面具有明顯優(yōu)勢，目前國內中藥連續(xù)制造尚處于起步階段，如何更快更好地推動發(fā)展，需要業(yè)界和監(jiān)管機構共同深入研究。
4.4 推動現(xiàn)代化發(fā)展，鼓勵新技術、新方法的應用
為落實《中國制造2025》[30]全面提升企業(yè)研發(fā)、生產、管理和服務的智能化水平的要求，《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030 年）》[31] 提出“促進中藥工業(yè)轉型升級。推進中藥工業(yè)數(shù)字化、網(wǎng)絡化、智能化建設，加強技術集成和工藝創(chuàng)新，提升中藥裝備制造水平，加速中藥生產工藝、流程的標準化、現(xiàn)代化。”“ 推進實施中藥標準化行動計劃，構建中藥產業(yè)全鏈條的優(yōu)質產品標準體系。”
鼓勵企業(yè)采用先進、高效的質量管理和控制技術，應用智能的制藥設備提高中藥生產過程質量控制水平。熊皓舒等[32] 將中藥智能制造質量數(shù)字化技術應用復方丹參滴丸生產車間，探索中藥工業(yè)實施智能制造的技術路徑及系統(tǒng)構架，更好地進行全過程質量控制、追蹤與追溯。楊越等[33-34]全面探討了近紅外光譜技術結合化學計量學方法以及統(tǒng)計過程控制技術在中藥生產過程質量控制中應用，探索生產過程中各環(huán)節(jié)的實時分析和過程監(jiān)控。
鼓勵現(xiàn)代先進分析技術在中藥質量標準研究中的應用。近些年， 一系列新技術( 如液質聯(lián)，指紋圖譜等)、新方法( 如一測多評法、薄層自顯影法、DNA 鑒定法等) 在國家標準中得到了應用。潘麗等[35] 分析了高效薄層色譜、薄層生物自顯影、超/ 快速液相色譜、二維色譜分離、離子淌度質譜和解吸電噴霧電離質譜成像等為探索多維度的質量評價模式，以及中藥的質量分析方法提供了新思路。
5 結語
中藥質量控制體系是一個復雜的系統(tǒng)工程，包括源頭控制、過程控制和終點控制，貫穿于藥品全生命周期，應在中醫(yī)藥理論指導下，根據(jù)中藥特點和研發(fā)規(guī)律，圍繞安全性、有效性，研究建立整體性、系統(tǒng)性的質量控制方法。同時充分運用現(xiàn)代化科學技術發(fā)展成果，提高中藥質量控制水平，建立完善的符合中藥特點的質量控制體系和技術標準體系，促進中藥傳承創(chuàng)新和產業(yè)高質量發(fā)展，進一步推動中藥標準化、國際化、現(xiàn)代化。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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