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鋅及其合金因其適宜的降解速率成為生物可吸收心血管支架的候選材料。本工作研究了Zn-Mg和Zn-Cu合金的力學(xué)性能、生物降解性和生物相容性，以確定合適的合金成分以獲得最佳的支架性能。Zn-1Mg在Hanks溶液中表現(xiàn)出較高的屈服強(qiáng)度(YS)和極限抗拉強(qiáng)度(UTS)以及較好的降解穩(wěn)定性。Zn-Cu合金對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌效果受擴(kuò)散機(jī)制和接觸機(jī)制的控制。

 

01、研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

 

冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是最常見的心臟疾病，該疾病威脅人類健康、生活質(zhì)量和壽命，其特征是由于血栓的形成而導(dǎo)致動(dòng)脈堵塞。通過支架植入的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）已成為治療動(dòng)脈粥樣硬化最流行的方法，全球每年植入約300萬個(gè)支架。心血管支架植入的目的是為動(dòng)脈提供支撐，以避免血管在重塑過程中產(chǎn)生回縮。雖然支架的使用代表了心血管疾病治療的革命性進(jìn)步，但支架內(nèi)再狹窄(ISR)和晚期支架內(nèi)血栓形成(LST)仍然是冠狀動(dòng)脈介入治療的主要限制因素。裸金屬支架(BMS)在動(dòng)脈內(nèi)的植入會(huì)破壞健康的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞(SMCs)不受控制的增殖，致使15-30%的PCI患者出現(xiàn)ISR。自從藥物洗脫支架(DES)進(jìn)入臨床應(yīng)用以來，ISR的發(fā)生率已降至<5%。然而，由于內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)遷移和增殖的延遲以及普通金屬暴露在血流中的時(shí)間延長，導(dǎo)致LST的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，新一代生物可吸收支架(BRS)應(yīng)運(yùn)而生，它可以幫助動(dòng)脈愈合并且沒有植入殘留物，從而克服副作用。

 

2011年，Zn被認(rèn)為是一種潛在的生物可吸收金屬，并具有介于Fe和Mg之間的良好的生物相容性和適當(dāng)?shù)纳锝到饴省Ｈ欢?，Zn及其合金作為生物可吸收金屬的開發(fā)和表征必須進(jìn)行嚴(yán)格的研究，以確定和控制它們的生物相容性、降解速率和最佳力學(xué)性能。因此，需要透徹地了解不同合金相在納米尺度上的力學(xué)性能，以及生物體液的氧化副產(chǎn)物和種類。與純鋅相比，Zn-Cu合金的延展性顯著下降，而Zn-Cu合金的延伸率超過30%，這成功地滿足了心血管支架應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)。此外，Cu因其抗菌特性而廣為人知，據(jù)報(bào)道它能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成。目前還沒有關(guān)于Zn-Mg和Zn-Cu合金不同相在納米尺度范圍內(nèi)的力學(xué)行為的研究。

 

本工作旨在更好地研究包晶相和共晶相在Zn基體中的添加及其對(duì)Zn-Mg和Zn-Cu合金腐蝕性能和納米級(jí)力學(xué)性能的影響。為此，利用動(dòng)電位極化(PDP)和電化學(xué)阻抗譜(EIS)對(duì)Zn基合金在Hanks溶液中的納米壓痕進(jìn)行了表征和腐蝕評(píng)價(jià)。通過分析釋放出的Zn2+、Mg2+和Cu2+陽離子，評(píng)價(jià)了浸泡試驗(yàn)中合金的離子釋放性能。最后，評(píng)價(jià)了Zn基合金與人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAoECs)的體外生物學(xué)反應(yīng)、瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)的細(xì)菌活性以及金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的粘附性。

 

圖1顯示了橫截面（左）和縱截面（右）中樣品微觀結(jié)構(gòu)的SEM圖像、檢測(cè)到的相及其體積分?jǐn)?shù)?？v向截面的微觀結(jié)構(gòu)證實(shí)了鋅基合金冷軋制造過程中的晶粒擇優(yōu)取向（圖1d、f、h、j）。純Zn微觀結(jié)構(gòu)由不均勻的鋅晶粒組成，橫截面尺寸從200μm到1mm不等，并伴有部分再結(jié)晶。另一方面，Zn-Mg合金的顯微組織由Zn基體和沿α-Zn晶界形成的Zn+Mg2Zn11共晶混合物組成（圖1c-f）。Zn-Cu合金呈現(xiàn)出Zn和枝晶ε-CuZn5相的雙相組織（圖1g-j）。

 

圖1. 擠壓Zn (a, b)，冷軋 Zn-0.5Mg (c, d)，Zn-1Mg (e, f)，Zn-3Cu (g, h)，Zn-5Cu (i, j)的橫截面 (左) 和縱截面 (右) 的顯微結(jié)構(gòu)。

 

拉伸力學(xué)性能和維氏硬度結(jié)果如圖2所示，參數(shù)包括極限抗拉強(qiáng)度(UTS)、屈服強(qiáng)度(YS)、斷裂伸長率(E%)和維氏硬度(HV)。純Zn具有較低的YS(30±6MPa)、UTS(97±7MPa)和延伸率(8±2%)。添加Mg作為合金元素增強(qiáng)了純Zn的力學(xué)性能。事實(shí)上，在所有材料中，Zn-1Mg 的屈服強(qiáng)度和極限抗拉強(qiáng)度最高。另一方面，與Zn和Zn-Mg合金相比，Zn-Cu 合金顯示出更大的斷裂率。拉伸試驗(yàn)后的斷口形貌如圖2b所示。純鋅的斷口呈完全的穿晶形貌，斷裂延伸率較低，為脆性斷裂，沒有塑性變形。Zn-0.5Mg合金表現(xiàn)出韌窩斷裂特征，與純Zn相比，斷裂伸長率提高了28±6%。Zn-1Mg合金塑性韌窩數(shù)目減少，解理面的優(yōu)勢(shì)證實(shí)了合金的宏觀脆性和較低的斷裂伸長率(11±1%)。Zn-Cu合金斷口表現(xiàn)出韌性斷裂行為，斷裂伸長率較大，約為117%。脊線的大小表明，與Zn相比，Zn-Cu合金的顯微組織更加細(xì)化，晶粒尺寸也比Zn-Mg合金更大。

 

圖2.純Zn、Zn-Mg和Zn-Cu合金的拉伸試驗(yàn)：(a)拉伸和顯微硬度試驗(yàn)后得到的力學(xué)參數(shù)。(b)拉伸斷口的SEM形貌。

 

純鋅和鋅合金最具代表性的極化曲線如圖3所示。所有材料的陰極區(qū)相似，但陽極區(qū)域隨合金成分的不同而有所不同。Zn-3Cu和Zn-5Cu的鈍化區(qū)不像Zn、Zn-0.5Mg和Zn-1Mg的鈍化區(qū)那樣明顯。Zn-5Cu的鈍化區(qū)比其他材料的要小得多，在−1.0V左右，鈍化層明顯擊穿。在Ecorr以上，Zn-3Cu和Zn-5Cu的電流密度不斷增加，表明在這些合金上形成的鈍化層的保護(hù)作用不如在Zn和Zn-Mg合金上形成的鈍化層。此外，Zn-Mg合金表現(xiàn)出比Zn-Cu合金和純Zn更高的陽極電流密度(參見表1中的icorr)。從動(dòng)電位曲線計(jì)算出的所有樣品的CR約為0.03 mm/年(參見表1中PDP測(cè)試的CR)。

 

圖3.在37±1°C下，Zn、Zn-0.5Mg、Zn-1Mg、Zn-3Cu和Zn-5Cu在Hanks溶液中的動(dòng)電位極化曲線。

 

表1.從動(dòng)電位極化測(cè)試中獲得的腐蝕參數(shù)(Ecorr、icorr 和 CR)，并通過在37±1°C和pH7.4的Hanks溶液中浸泡10天后的重量損失來計(jì)算腐蝕速率。

 

腐蝕樣品去除腐蝕產(chǎn)物前后的SEM圖像如圖4所示。腐蝕表面的SEM圖像顯示純Zn（圖4a）和Zn-5Cu（圖4i）具有類似的圓形特征。Zn-0.5Mg合金將這些圓形晶體與典型羥基磷灰石形貌結(jié)合在一起（圖4c），Zn-1Mg合金形成了均勻的腐蝕層（圖4e）。Zn-3Cu合金的腐蝕產(chǎn)物聚集在特定區(qū)域，表現(xiàn)出局部腐蝕（圖4g）。去除腐蝕產(chǎn)物后，顯示出均勻的純鋅腐蝕表面（圖4b）。另一方面，鋅基體和合金的第二相之間的微電偶活性證實(shí)了電偶腐蝕機(jī)制。Zn-Mg合金腐蝕表面的SEM圖像（圖4d，f）表明Zn-Mg2Zn11共晶在所有表面上的降解速度比Zn基體更快。相反，Zn-Cu合金顯示出幾乎無鈍化的區(qū)域和其他具有局部腐蝕的區(qū)域，其中Zn基體的降解優(yōu)于ε-CuZn5相（圖4h，j）。

 

圖4.腐蝕樣品在37°C的Hanks溶液中浸泡10天后的掃描電鏡圖像，去除腐蝕產(chǎn)物之前(左)和之后(右)：Zn(a, b)，Zn-0.5Mg(c, d)，Zn-1Mg(e, f)，Zn-3Cu(g, h)和Zn-5Cu(i, j)。

 

圖5顯示了在研究樣本上培養(yǎng)2小時(shí)后粘附的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的形態(tài)的掃描電鏡圖像。金黃色葡萄球菌與樣品接觸2h后未見形態(tài)改變。然而，與純Zn相比，附著在Zn-Mg合金上的細(xì)菌數(shù)量增加了(圖5a，c，e)。另一方面，金黃色葡萄球菌在Zn-Cu合金(圖5g，i)上的粘附率要低得多，尤其是Zn-5Cu合金對(duì)金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出較好的抗粘附性。此外，還觀察到了Zn-5Cu表面降解的局部跡象(圖5i)。對(duì)銅綠假單胞菌的粘附研究表明，培養(yǎng)后細(xì)胞形態(tài)保持完好。與純Zn相比，附著在Zn-Cu合金表面的細(xì)菌數(shù)量較少(圖5h，j)。此外，還觀察了Zn和Zn-Mg合金與銅綠假單胞菌孵育后的表面形態(tài)變化。掃描電鏡圖像顯示，與光滑部分相比，銅綠假單胞菌在鋅和鋅鎂合金降解區(qū)域的粘附率更高(圖5b，d，f)。未降解的Zn-5Cu表面未發(fā)現(xiàn)粘附細(xì)菌(圖5j)。

 

圖5. 金黃色葡萄球菌(左)和銅綠假單胞菌(右)在純Zn(a, b)，Zn-0.5Mg(c, d)，Zn-1Mg(e, f)，Zn-3Cu(g, h)和Zn-5Cu(i, j)上培養(yǎng)2小時(shí)后細(xì)菌形態(tài)的掃描電鏡圖像。比例尺：20μm，黃色箭頭表示銅綠假單胞菌。

 

圖6顯示了HAoEC與金屬提取物間接接觸的細(xì)胞毒性測(cè)定結(jié)果，金屬提取物是在生長培養(yǎng)基中孵育合金樣品3天得到的?；钚越Y(jié)果表明，鋅及其合金對(duì)HAoEC具有細(xì)胞毒性。根據(jù)ISO 10993-5，細(xì)胞活力降低超過30%被認(rèn)為具有細(xì)胞毒性。由于我們將活性作為陽性對(duì)照組的比率來衡量，低于70%的值表示細(xì)胞毒性。在未稀釋和稀釋50%的提取物中培養(yǎng)的細(xì)胞就是這種情況。對(duì)于1：10v/v以下的稀釋液，沒有明顯的細(xì)胞毒作用，尤其是Zn-Mg合金。在含銅合金中，Zn-5Cu具有細(xì)胞毒性。

 

圖6.將合金在生長培養(yǎng)基中浸泡3天得到的上清液培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)后的間接HAoEC活性。將濃度降低的上清液等分加入貼壁細(xì)胞。

 

為了進(jìn)一步研究合金的細(xì)胞毒性效應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)的第1、3、7天用掃描電鏡觀察細(xì)胞的形態(tài)，在第7天用共聚焦顯微鏡觀察細(xì)胞的分布。圖7描繪了不同材料上HAoEC形態(tài)的圖像。在整個(gè)浸泡過程中，細(xì)胞在Zn(圖7a-c)和Zn-0.5Mg(圖7e-g)上表現(xiàn)出擴(kuò)散的形態(tài)。這種形態(tài)表明細(xì)胞與表面的粘附良好；然而，從Zn（圖7d）和Zn-0.5Mg（圖7h）的活/死共焦圖像中觀察到的細(xì)胞數(shù)量較低。在Zn-1Mg和Zn-Cu合金(圖7i，m，q)中，HAoEC傾向于聚集成束。在健康細(xì)胞的情況下，這種束可能是局部細(xì)胞增殖的跡象。然而，目前的情況可能并非如此。錨定依賴性細(xì)胞在無法附著在下層表面時(shí)會(huì)相互附著以生存。Zn-1Mg(圖7j和k)和Zn-Cu(圖7n-o，r-s)合金分別在第3天和第7天觀察到局部腐蝕產(chǎn)物的形成，而所有材料在第1天觀察到相當(dāng)平滑的腐蝕層。

 

圖7.在Zn(a)-(d)、Zn-0.5Mg(e)-(h)、Zn-1Mg(i)-(l)、Zn-3Cu(m)-(p)和Zn-5Cu(q)-(t)上培養(yǎng)1天(左欄)、3天(第二欄)和7天(第三欄)后HAoEC的形態(tài)和分布的SEM(10μm標(biāo)尺)和共聚焦(100μm標(biāo)尺)圖像。

 

本研究對(duì)Zn、Zn-0.5Mg、Zn-1Mg、Zn-3Cu和Zn-5Cu合金的力學(xué)性能、腐蝕性能和生物相容性進(jìn)行了全面的研究，為選擇合適的支架材料奠定了基礎(chǔ)。拉伸力學(xué)測(cè)試和維氏硬度分析證實(shí)，Mg或Cu合金化顯著提高了Zn的YS和UTS。斷口圖像與拉伸試驗(yàn)結(jié)果一致，顯示了被測(cè)材料之間晶粒尺寸的差異。動(dòng)電位測(cè)試結(jié)果表明，Zn-Mg合金的腐蝕層比Zn-Cu合金表面形成的腐蝕層具有更強(qiáng)的保護(hù)作用。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明鋅及其合金對(duì)HAoECs具有細(xì)胞毒性。擴(kuò)散和粘附試驗(yàn)表明，金黃色葡萄球菌對(duì)Zn-Mg合金具有更強(qiáng)的韌性，與Zn-Cu合金上的這種菌株不同。體外實(shí)驗(yàn)證明了Zn-Mg和Zn-Cu合金功能化的必要性。在受試材料中，Zn-1Mg對(duì)心血管支架的力學(xué)性能和降解性能表現(xiàn)出最好的水平。

 

02、論文第一/通訊作者簡(jiǎn)介

 

第一作者：Claudia García-Mintegui

 

Biomaterials, Biomechanics and Tissue Engineering Group, Department of Materials Science and Engineering, Technical University of Catalonia (UPC), Barcelona East School of Engineering (EEBE), 08019, Barcelona, Spain

 

Resource Recovery and Environmental Management Group, UPC, EEBE, 08019, Barcelona, Spain

 

Barcelona Research Center in Multiscale Science and Engineering, UPC, EEBE, 08019, Barcelona, Spain

 

通訊作者：Marta Pegueroles

 

Biomaterials, Biomechanics and Tissue Engineering Group, Department of Materials Science and Engineering, Technical University of Catalonia (UPC), Barcelona East School of Engineering (EEBE), 08019, Barcelona, Spain

 

Barcelona Research Center in Multiscale Science and Engineering, UPC, EEBE, 08019, Barcelona, Spain

 

03、資助信息

 

這項(xiàng)研究獲得了西班牙政府MINECO/FEDER(RTI2018-098075-B-C21)和加泰羅尼亞政府行政管理局和研究資助機(jī)構(gòu)(2017SGR-1165)的財(cái)政支持。感謝COFUND計(jì)劃(GA 712754)和SEV- 2014-0425(2015-2019)的資金支持。

 

04、原文信息

 

C. García-Mintegui, L.C. Córdoba, J. Buxadera-Palomero, A. Marquina, E. Jiménez-Piqué, M.P. Ginebra, J.L. Cortina, M. Pegueroles∗, 

 

Zn-Mg and Zn-Cu alloys for stenting applications: From nanoscale mechanical characterization to in vitro degradation and biocompatibility, 

 

Bioactive Materials 6(12) (2021) 4430-4446. 

 

doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.04.015