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行文之前，需要指出一個在技術(shù)以外的，更高境界的真實的世界：領(lǐng)導(dǎo)和老板其實不在乎曲線對沒對上，不在乎是怎么對的。他們在乎的是BE過沒過。

 

因此，溶出曲線究竟是做什么的，在技術(shù)以外的世界里是沒有多大用處的。筆者以此文討論一些更直接的問題，做一定的自我提升。

 

先說一句廢話：溶出曲線和BE的關(guān)系，有且僅有三種：1.曲線對上了，BE沒通過。2. 曲線沒對上，BE通過了。3. 溶出曲線與BE結(jié)果相關(guān)：溶出曲線(不)一致，BE（不）通過。本文在此，僅就1的情況進行討論。2. 的情況如有條件，將在今后撰文進行討論（筆者注：全文討論的基礎(chǔ)，是溶出曲線的研究不是建立在模擬體內(nèi)環(huán)境的基礎(chǔ)上）。

 

“謝沐風(fēng)不是號稱曲線比對成功了，至少90%的BE成功率嗎？為什么我們曲線比對成功了，BE還是沒過？！”這句話恐怕這是謝老師受到質(zhì)疑的首要原因。

 

由于筆者個人沒有過多的溶出曲線-BE相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)資料，不知道溶出曲線成功≠BE成功的比例是多少，因此尚無法提出“沒有成功，因為您是那不幸的10%”的結(jié)論。但是，筆者屬堅定的溶出戰(zhàn)隊，在這里，僅就溶出對比成功，BE沒有通過的原因進行討論，為謝老師助力。

 

原因1：：

 

對于每一個口服固體制劑而言，有區(qū)分力的溶出曲線都可以有多條。舉個例子：某一藥物用0.5%的SDS能區(qū)分出來，用0.4%和0.6%的SDS也一樣有區(qū)分力，用1%的吐溫或者pH8.5的介質(zhì)還是能區(qū)分出來。

 

相信各位一線戰(zhàn)斗的同仁往往有這個經(jīng)歷：若干條有區(qū)分力的曲線，在正式的工作中，通常是挑了其中一條，篩選處方。篩到后來篩出來了，這時候一定會把其他的介質(zhì)也檢一檢。然而，這個時候，有的時候會并非每條曲線都擬合的非常好，各個有區(qū)分力的介質(zhì)F2不盡相同，甚至某些有區(qū)分力的曲線擬合不上。對嗎？

 

但是，再不做完要扣錢了，再說篩了這么久再從頭做也不現(xiàn)實了，怎么辦？沒關(guān)系，盡管多個介質(zhì)的F2有差別，但是也都50了，怎么也能說得過去；再不行就用這一條有區(qū)分力的，其他幾條用沒有區(qū)分力的，肯定合格。

 

在筆者之前的文章中提到過，多條溶出曲線的價值，在于讓衡量自制品與參比制劑的天平更精密，現(xiàn)在在各個有區(qū)分力的介質(zhì)中有差別，說明相似性還是有一定的問題。

 

因此，也許有時候某一個介質(zhì)的曲線擬合，是偽擬合。需要增加有區(qū)分力介質(zhì)的個數(shù)，來減小這個誤差。

 

不知道做過的同仁是否認同，如果4條或4條以上的曲線，條條對得都非常好，BE不通過的概率應(yīng)該不大吧？（請注意這4條絕不是體內(nèi)找4個pH值！絕不是！絕不是?。?/span>

 

那么到底選哪幾條有區(qū)分力的介質(zhì)呢？筆者目前想不到科學(xué)的方法，只能靠經(jīng)驗。非常遺憾，這個決定性的問題，暫時還僅能依靠經(jīng)驗解決。

 

通常來講，如果能挑取3條左右的，有區(qū)分力的曲線做最終的檢測，可以較真實的反應(yīng)問題（但不是百分百）。 

 

原因2：處方中有影響吸收的輔料

 

4條曲線，5條6條曲線條條都對得非常好，BE就是有可能通不過！筆者自己就做過這樣項目。

 

某一難溶性藥物，參比處方中使用了一種表面活性劑，自制處方也用了這個表面活性劑。但是用量不一致。

 

BE結(jié)果不合格。后來往回查，自制的表面活性劑用量，超出了參比用量的x%。BE結(jié)果的AUC和Cmax就是高。

 

筆者條條曲線都對上了，而且對得非常好，BE就是沒通過。將表面活性劑調(diào)整為與參比一致后，曲線并沒有改變，仍然全都對上了。

 

在這里需要特別提出的是，以筆者粗淺的經(jīng)歷，影響吸收的輔料，往往對體內(nèi)效果的影響非常大，無論是吐溫還是SDS，還是甘露醇，還是山梨醇，還是聚乙二醇，還是其他等等。這類材料含量的微小變動，可能對曲線的影響，僅有幾個點或者會有十幾個點，曲線可能是68和75的區(qū)別，都合格；但是，體內(nèi)的變化可能是巨大的。

 

想必正是意識到了這類輔料的重大影響，F(xiàn)DA和CFDA關(guān)于BE豁免的指導(dǎo)原則中均規(guī)定：“藥物制劑中不含有可能影響活性成分吸收速率和吸收程度的輔料”[1,2]。

 

幸運的是，目前為止，大多數(shù)影響吸收的輔料，是可以建立精密的測定方法的，即，針對這類輔料，可以通過對原研的剖析，獲得其真實用量。

 

在處方開發(fā)的過程中，針對影響吸收的輔料，要嚴格保證與原研的用量一致，這是筆者在這一問題上的血淚經(jīng)驗。請大家參考。

 

原因3：樣品的體內(nèi)變異影響

 

眾所周知，一些高變異的藥物和治療窗窄的藥物，往往采用四周期實驗。高變異的藥物耳熟能詳。例如：大名鼎鼎的氯吡格雷，利伐沙班，阿托伐他汀，替格瑞洛，等等。根據(jù)規(guī)定，這類藥物是可以通過四周期實驗進行統(tǒng)計的，相對兩周期的實驗，在樣本量相同的前提下，四周期往往統(tǒng)計的結(jié)果更優(yōu)。

 

高變異的藥物指的是個體內(nèi)變異差異大于30%的藥物，如果不符合這個要求，理論上不可以使用四周期進行實驗和統(tǒng)計。

 

有的藥物，假如其個體內(nèi)變異是25%，就不算高變異藥物，就不能進行四周期試驗。這造成的直接結(jié)果就是，使用兩周期的辦法，BE結(jié)果可能在合格邊緣徘徊。

 

筆者見到過一些對酸穩(wěn)定性不太好的某系列藥物，如果計算個體變異，還達不到高變異的標準，但是體內(nèi)的效果就是變異有點大，大到了兩周期BE不合格的邊緣；也見到過有的品種，由于使用兩周期統(tǒng)計，樣本量不足變異大，造成了BE結(jié)果的不通過，但是體內(nèi)變異還沒達到高變異的標準，統(tǒng)計學(xué)還只能按雙周期。

這種情況，除了送祝福，目前還沒有其他辦法。

 

原因4：處方組成有重大變化

 

這一問題筆者在之前的文章中提過，仿制藥的開發(fā)，可以不參考參比制劑的處方，自行設(shè)計處方。

 

在處方組成有重大變化的情況下，溶出曲線的價值，已經(jīng)不是進行自制與參比之間的比較，而是用以研究自制品中藥物的釋放特征。此時，曲線的擬合已無衡量區(qū)分二者質(zhì)量的作用，甚至曲線的比較已經(jīng)沒必要進行了。

 

此時進行的BE研究，溶出曲線的貢獻不是衡量天平，因此，曲線和BE不對等正常。

 

筆者斗膽推測，處方組成有重大變化的情況，多條曲線擬合均良好的情況應(yīng)該不多見。

 

仍然需要強調(diào)的是，溶出曲線對不上，BE完全有可能成功，但這不是基于仿制藥與原研藥質(zhì)量比對而開展的工作；這是基于原料藥的吸收部位和原研藥體內(nèi)藥動學(xué)的特征，進行的仿制藥設(shè)計。這種工作難度極大，筆者個人愚見，短期內(nèi)不能作為仿制藥制劑開發(fā)的通用辦法。

 

原因5：有些品種，不適合用BE進行體內(nèi)效果評估

 

（注：這一內(nèi)容，僅為作者主觀思考，并無文獻支持，未必正確，各位同仁可不必參考。）

 

筆者認為某些藥物不適合使用BE進行體內(nèi)評估。

 

1、生物利用度非常低的藥物

 

假設(shè)一個藥物的生物利用度是5%，要在這5%的水平上符合80-125%，是有難度的。由于筆者沒有親自做過這類品種，相信親自做過低生物利用度樣品BE實驗的同仁更有發(fā)言權(quán)。

 

在這里舉一個例子：阿卡波糖。阿卡波糖的生物利用度僅為1-2%，這么低的生物利用度，用血藥濃度評價藥效已無意義。事實上FDA推薦的方案，阿卡波糖的臨床試驗確實也是檢測血液中的葡萄糖濃度，而非阿卡波糖的濃度。不知道其他生物利用度很低的藥物是否有如此幸運，可以不進行BE試驗。

 

2、其他

 

筆者斗膽在這里提一下目前最火的抗感染藥物沒有之一的“替諾福韋艾拉酚胺（TAF）”。TAF的首過效應(yīng)較大，血中藥物濃度很低。但是，需要提及的是，TAF本身是用來治療乙肝的一個前藥，其起效的部位就是肝臟，其被肝攝取后，前藥代謝為活性藥物，在肝細胞發(fā)揮藥效。因此，TAF在肝部的吸收和代謝才是決定藥效的根本步驟，首過效應(yīng)后的血藥濃度對實際的藥物療效并無更多指導(dǎo)意義。甚至與此相反，TAF設(shè)計的初衷，就是使其在肝臟代謝多，在血中濃度低，從而減少腎毒性。因此，筆者推測，這個品種如果做BE，應(yīng)該有一定的風(fēng)險，不知道這個品種各個企業(yè)BE開展的情況如何。筆者愚見，這類藥物，不知道多批次參比制劑自己去做BE，是否等效？

 

一個好的口服固體制劑仿制藥研發(fā)，需要研究者有優(yōu)良的藥學(xué)綜合背景。在實際的研發(fā)工作中，BE誠然會受到各種特殊因素的影響，但是，溶出曲線的價值不會因為BE與溶出不對應(yīng)而削弱。此時，不能拿出溶出曲線與BE通過不對等的個案，來否定溶出曲線的科學(xué)價值。

 

參考文獻

 

1. CFDA:人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則

2.FDA: Waiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on aBiopharmaceutics Classification System