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中醫(yī)和中草藥在疾病治療方面具有重要的研究價值。本研究結(jié)合傳統(tǒng)中藥腐婢（Premna microphylla）和積雪草（Centella asiatica）提出了一種純中藥微針補片。該補片具有抗菌，抑制炎癥，促進膠原蛋白沉積和新血管生成的作用，在創(chuàng)面修復(fù)方面具有重要的應(yīng)用價值，并有望推動中醫(yī)和中草藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的發(fā)展。

01、研究內(nèi)容簡介

意外損傷或惡意傷害通常會嚴(yán)重?fù)p害皮膚并形成難以治愈的傷口，甚至在細(xì)菌感染后導(dǎo)致致命的敗血病。因此，創(chuàng)面修復(fù)在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域和臨床醫(yī)學(xué)中都被視為一個熱門課題。微針（MN）貼片作為一種通用技術(shù)，在傷口愈合以及疾病治療，生物傳感，皮膚疫苗接種等領(lǐng)域取得了許多顯著成就。與常規(guī)的藥物輸送載體相比，由于其精心設(shè)計的微結(jié)構(gòu)和出色的負(fù)載能力，MN可以有效地實現(xiàn)所需活性藥物的負(fù)載和輸送。但是，如今被廣泛使用的MN通常是通過合成聚合物材料制造的，該材料是通過復(fù)雜的化學(xué)合成獲得的，其中包括對環(huán)境和生物不友好的有機試劑，從而增加了產(chǎn)生副作用的風(fēng)險。另外，獲得負(fù)載的活性藥物通常要經(jīng)歷一段極其嚴(yán)格的臨床試驗和殘酷的淘汰期，這限制了基于MN的醫(yī)技技術(shù)的發(fā)展。因此，與易于獲得的天然藥物結(jié)合的全新MN補片的開發(fā)和應(yīng)用值得研究人員去不斷探索。

中藥已被廣泛使用了數(shù)千年。據(jù)報道，發(fā)展中國家超過80％的人，甚至是發(fā)達(dá)國家的1/3人口，都采用草藥來治療包括普通感冒和慢性糖尿病在內(nèi)的諸多疾病。此外，大量研究表明，中醫(yī)以及許多經(jīng)典藥方在糖尿病，高血壓，癌癥，瘧疾等方面均表現(xiàn)出顯著成效。中藥作為中醫(yī)治療的主要手段通常作用于多個靶標(biāo)，且具有多種功效，在疾病治療和亞健康改善領(lǐng)域越來越受到重視。盡管取得了成功，但中草藥的有效成分和有效靶點仍缺乏系統(tǒng)科學(xué)的研究。另外，傳統(tǒng)的給藥方式，包括粉碎后直接外用和患者自己煎服，均不能有效發(fā)揮中草藥的治療作用，并且嚴(yán)重受到醫(yī)療條件和外部環(huán)境的制約。自從中醫(yī)問世以來，這些弊端在很大程度上限制了中草藥的發(fā)展和傳播。在這項工作中，我們提出了一種全新的中藥微針補片（CHMN）用于促進創(chuàng)面修復(fù)（Fig. 1）。本研究中，受豆腐加工工藝的啟發(fā)，我們通過“鹵水點豆腐”的方法將中草藥整合到微針結(jié)構(gòu)中，在精心設(shè)計的模具中構(gòu)建了純CHMN補片，從而解決了這些局限性。本研究中我們使用了腐婢和積雪草兩種中草藥，通過傳統(tǒng)的揉捏方法從腐婢葉子中提取汁液并用植物灰分固化而制成的。由于腐婢的葉片富含果膠和各種氨基酸，因此通常通過簡單的“點鹵水”可以加工成“觀音豆腐”，并且具有清熱解毒，消腫止血的功效。此外，積雪草提取物積雪草酸（AA）已被證明可有效促進成纖維細(xì)胞中相關(guān)生長因子基因的表達(dá)，并在抗氧化，抗炎和抗衰老方面表現(xiàn)出卓越的性能，同時還具有抗菌活性。利用這些純中草藥的藥效，我們證明CHMN補片在傷口愈合過程中可以顯著促進新生血管，膠原蛋白和肉芽組織的形成，具有顯著的促進創(chuàng)面修復(fù)效果。此外，基于本工作我們相信中草藥和微針的結(jié)合將有利于中草藥和中醫(yī)在世界范圍內(nèi)的發(fā)展和推廣。

Fig. 1. Schematic diagram showing the application of CHMN patch derived from the extractives of Chinese herbs for wound healing.

通過將葉片揉捏和過濾，從腐婢葉片獲得了新鮮的汁液(Fig. 2），然后將積雪草酸溶液和草木灰溶液添加到汁液中并完全混合，靜置后即可形成凝膠(Fig. 3）。CHMN的制備是通過傳統(tǒng)的微成型技術(shù)制造的。將混合溶液轉(zhuǎn)移到硅模具中，然后進行離心處理以將溶液沉積到微腔中以進行固化。之后，小心地從模具中分離出來，得到翠綠色的CHMN補片(Fig. 4）。

Fig. 2. Process of the extraction of sap of Premna microphylla leaves: (a) fresh leaves of Premna microphylla; (b) fresh leaves treated with boiled water; (c) kneading the leaves; (d) mixture solution obtained by kneading; (e) filtration of the mixture solution by gauze; (f) clear fresh sap.

Fig. 3. “Guanyin tofu” solidified by plant ash: (a) scheme of the solidification of pectin induced by calcium ions; (b) clear plant ash solution obtained by burning hay and filtering; (c) “Guanyin tofu” solidified by adding plant ash solution into the fresh sap.

Fig. 4. Fabrication and characterization of the CHMN patch: (a) scheme of the fabrication process for CHMN; (b) digital photograph of the CHMN patch; (c) micrograph of the CHMN patch; (d) SEM image of the CHMN; (e) magnified SEM image of the individual MN. Scare bars are 5 mm, 500 µm, 500 µm and 100 µm in (b-e), respectively.

由于整個補片由中草藥成分構(gòu)成且添加了積雪草酸，CHMN補片具有良好的生物相容性和優(yōu)異的抗菌性能（Fig. 5）。

Fig. 5. Biocompatibility and antibacterial assays of the CHMN patch: (a, b) NIH-3T3 cells co-cultured with CHMN3 and CHMN5 at day 1 (a) and day 2 (b), cultured in a microplate as control; (c) MTT assay of NIH-3T3 co-cultured with CHMN; (d, e) antibacterial ability of CHMN3 and CHMN5 testified by co-culture with E. coli (d) and S. aureus (e), PBS solution chosen as control; (f) the corresponding statistics of bacterial survival rate.

此外，CHMN補片可以有效促進創(chuàng)面修復(fù)，并且具有抑制炎癥反應(yīng)，促進膠原沉積和促進新生血管的功效（Fig. 6和Fig. 7）。

Fig. 6. (a) Representative images of the wounds from day 0 to day 9 with different treatment. (b) Wound repair rate characterized by wound area from day 0 to day 9. (c) H&E staining of wounds with different treatment at day 9. (d) Quantitative analysis of granulation tissue thickness at day 9. **p < 0.01, ns: not significant. Scale bars are 5 mm in (a) and 1 mm in (c), respectively.

Fig. 7. Characterization of proin?ammatory factors, collagen deposition, and neovascularization: (a) immunostaining of IL-6 at granulation tissues in different groups; (b) collagen deposition analyzed by Masson’s trichrome staining after 9 days; (d) double immunofluorescence staining (CD31 and α-SMA) for neovascularization in different groups. Scale bars are 100 μm.

綜上所述，我們開發(fā)了一種基于兩種中藥的CHMN補片，具有促進傷口愈合的優(yōu)異療效。微針由簡單物理方法獲得的可固化的中草藥汁液組成，不僅保留了中草藥的活性，而且消除了復(fù)雜的化學(xué)處理所引起的副作用。此外，通過整合從積雪草中提取的積雪草酸，CHMN在抗菌，抑制炎癥，膠原蛋白沉積，血管生成和組織重建方面具有出色的性能。這些功能使CHMN補片在臨床傷口愈合方面具有巨大潛力。同時，中草藥與先進技術(shù)的結(jié)合將促進中草藥和中醫(yī)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的推廣和發(fā)展。

02、論文第一/通訊作者簡介

第一作者：池俊杰

博士、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實驗室，研究方向為微納結(jié)構(gòu)材料在創(chuàng)面修復(fù)中的作用研究。

通訊作者：趙遠(yuǎn)錦

博士、南京大學(xué)/鼓樓醫(yī)院教授，博導(dǎo)，科技部重點專項首席科學(xué)家，國家“萬人計劃”科技領(lǐng)軍人才，國家優(yōu)青，英國皇家化學(xué)會(RSC) Fellow。工程院院刊Engineering 、 中 科 院 Science Bulletin 、 中 國 科 協(xié)Research、 Bioactive Materials、 Advanced Materials Technology、 Science China-Materials、 Bio-Design and Manufacturing等權(quán)威期刊的副主編或編委。主要從事組織工程與人造器官、仿生智能醫(yī)用材料等研究，已發(fā)表 SCI 論文 262 篇，其中 104 篇IF 大于 10，論文 IF 之和大于 2620，被引用 9800 余次（ H 因子為 50）；第一作者/通訊作者論文包括 7 篇 Nature / Science 子刊、 5 篇 PNAS、以及 19 篇 IF 大于 20 的論文等；研究成果共申請專利 137 項，獲授權(quán) 59 項，轉(zhuǎn)讓 2 項。

03、資助信息

上述研究工作得到了國家重點研究發(fā)展計劃（2020YFA0908200），國家自然科學(xué)基金（52073060, 61927805, 22002018），江蘇省自然科學(xué)基金（BE2018707）及深圳基礎(chǔ)研究項目（JCYJ20190813152616459）支持。

04、原文信息

Junjie Chi, Lingyu Sun, Lijun Cai, Lu Fan, Changmin Shao∗, Luoran Shang∗, Yuanjin Zhao∗. 

Chinese herb microneedle patch for wound healing. 

Bioactive Materials 6 (2021) 3507-3514.