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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-10-30 21:36
美國(guó)現(xiàn)行的仿制藥審評(píng)體系是自 1984 年頒布的《Hatch-Waxman 法案》確立的。該法案對(duì)仿制藥的規(guī)定，主要針對(duì)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的小分子藥物，并沒有將復(fù)雜仿制藥考慮在內(nèi)，全球也尚無(wú)一致的復(fù)雜仿制藥監(jiān)管和評(píng)價(jià)共識(shí) [1]。美國(guó) FDA 致力于此類仿制藥的科學(xué)評(píng)價(jià)研究，倡導(dǎo)將“質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (Quality by Design，QbD)”理念應(yīng)用于復(fù)雜仿制藥監(jiān)管，監(jiān)管路徑已逐漸明晰。
1 復(fù)雜仿制藥的定義及分類
仿制藥需要證明與參比制劑藥學(xué)等效( pharmaceutical equivalence，PE)和生物等效(bioequivalence，BE) 才能獲批上市，研發(fā)難度因參比制劑而異。復(fù)雜仿制藥是復(fù)雜參比制劑的仿制版本。因復(fù)雜藥物理化特性難以被完整表征，血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也難以確定藥物吸收程度和速度，復(fù)雜仿制藥的研發(fā)和技術(shù)審評(píng)給監(jiān)管機(jī)構(gòu)帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。復(fù)雜藥物按活性成分來(lái)源分為生物制品和非生物制品 [2]，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這兩類藥物的上市許可確立了各自獨(dú)立的申請(qǐng)路徑。本文只討論通過簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng) (abbreviated new drug application，ANDA) 途徑提交的非生物復(fù)雜仿制藥[藥研公眾號(hào)整理排版]。
《仿制藥使用者付費(fèi)法案》(Generic Drug User Fee Act，GDUFA) 要求 FDA 和仿制藥生產(chǎn)商遵守某些要求和承諾，詳細(xì)內(nèi)容記載在立法隨附的《GDUFA 承諾書》中 [3]。FDA 在 2016 年 5 月 12日發(fā)布《GDUFA Ⅱ承諾書》，承諾在 GDUFA Ⅱ期間通過將復(fù)雜藥物分類促進(jìn)復(fù)雜仿制藥監(jiān)管。依據(jù)復(fù)雜藥物的類別劃分復(fù)雜仿制藥的類別，包括 ：①具有復(fù)雜活性成分的產(chǎn)品，如肽、高分子化合物、活性藥物成分 (active pharmaceutical ingredient，API) 復(fù)雜混合物和天然來(lái)源成分 ；②具有復(fù)雜給藥途徑的產(chǎn)品，如乳膏或凝膠等局部作用藥物 ；③具有復(fù)雜劑型 / 制劑的產(chǎn)品，如脂質(zhì)體、膠體和混懸液 ；④復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，如腎上腺素自動(dòng)注射器和鼻用氣霧劑 [ 4]。為保證復(fù)雜仿制藥的安全性和有效性，制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)合作解決監(jiān)管挑戰(zhàn)，探索更合適的監(jiān)管路徑。
2 復(fù)雜仿制藥監(jiān)管的必要性
1984 年頒布的《Hatch-Waxman 修正案》確立了仿制藥的審評(píng)框架，但當(dāng)時(shí)大多數(shù)藥物都是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的小分子藥物，通常很容易通過傳統(tǒng)方法(如 BE 研究等 ) 進(jìn)行描述和評(píng)價(jià)。多數(shù)情況下，一種藥物的活性與它進(jìn)入血液的速度及其在血液中停留的時(shí)間直接相關(guān)，所以該藥物可能會(huì)對(duì)其作用部位產(chǎn)生預(yù)期的效果。與之相比，復(fù)雜藥物因其配方和活性成分復(fù)雜，通常不易配制和生產(chǎn)。而且，這類藥物通常直接作用于局部組織，而非通過血液中的藥物濃度發(fā)揮作用，包括直接作用于肺部的吸入藥物，直接作用于皮膚的局部貼劑，或作用于眼部表面的滴眼液。這些不同劑型藥物的治療效果并不一定與其在血液中藥物濃度有關(guān)，而且通過血液也難以檢測(cè)出結(jié)果，因此傳統(tǒng)上常用于評(píng)價(jià)仿制藥并證明其與參比制劑等效的比較簡(jiǎn)單的度量指標(biāo)難以適用于這類藥物 [5]。
自從《Hatch-Waxman 法案》頒布后，有關(guān)仿制藥質(zhì)量以及 BE 評(píng)價(jià)方面的法規(guī)至今基本沒有重大變化 [6]。然而，用于治療疾病的藥物卻越來(lái)越復(fù)雜，支撐普通仿制藥安全性和有效性的研究已無(wú)法作為復(fù)雜仿制藥與參比制劑治療等效 (therapeutic equivalence，TE) 的證據(jù)，至少就公共領(lǐng)域中已經(jīng)成熟的仿制藥開發(fā)經(jīng)驗(yàn)而言，開發(fā)和評(píng)估潛在的復(fù)雜仿制藥具有挑戰(zhàn)性 [7]。成功“仿制”一種復(fù)雜藥物意味著高價(jià)值回報(bào)，但多數(shù)企業(yè)因成本和技術(shù)限制放棄仿制，F(xiàn)DA 通過發(fā)布技術(shù)指南盡可能地為復(fù)雜仿制藥開發(fā)提供更加科學(xué)的指導(dǎo)和監(jiān)管透明度以增加企業(yè)研發(fā)的信心和積極性。復(fù)雜仿制藥將為患者提供重要的治療方法，而且 FDA 認(rèn)為它們對(duì)仿制藥行業(yè)經(jīng)濟(jì)健康運(yùn)行的影響也會(huì)越來(lái)越大，會(huì)不斷推出其他新政策以加強(qiáng)復(fù)雜仿制藥監(jiān)管。
3 復(fù)雜仿制藥監(jiān)管進(jìn)程
吸入和鼻用藥品是復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品，2003年 4 月，F(xiàn)DA 頒布了《鼻用氣霧劑和鼻用噴霧劑的生物利用度和生物等效性研究行業(yè)指南》，為在 ANDA 下證明復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品 BE 提供了建議 [8]。此后有多項(xiàng)針對(duì)復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品的指南陸續(xù)頒布，如 2006 年的《新型組合產(chǎn)品的早期開發(fā)考慮》、2017 年的《ANDA 藥械組合產(chǎn)品比較分析與相關(guān)的人為因素研究行業(yè)指南草案》和《評(píng)估 ANDA 透皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激性和致敏性行業(yè)指南草案》等。隨著新型脂質(zhì)表征和修飾技術(shù)的發(fā)展，各種脂質(zhì)體被開發(fā)為藥物遞送系統(tǒng)，F(xiàn)DA在 2010 年 2 月發(fā)布了鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液的BE 指南草案，這是促進(jìn)脂質(zhì)體仿制藥研發(fā)的第一個(gè) BE 指南。2015 年，F(xiàn)DA 又發(fā)布《脂質(zhì)藥品 ：化學(xué)、生產(chǎn)和控制 ；人類藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度 ；標(biāo)簽文件》(Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation)[9]，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)體仿制藥的開發(fā)。在 2012 年之前，F(xiàn)DA 對(duì)復(fù)雜 API 的研究比較有限，只集中在鮭魚降鈣素和依諾肝素等少數(shù)藥品上。2012 年，美國(guó)的肽類藥物市場(chǎng)不到 110 億美元，到 2016 年已增長(zhǎng)到 180 億美元以上 [10]。FDA 對(duì)產(chǎn)品越了解越能更好地對(duì)其監(jiān)管，《2013—2017 財(cái)年的監(jiān)管科學(xué)報(bào)告 ：復(fù)雜混合物和肽》(FYs 2013-2017 Regulatory Science Report: Complex Mixtures and Peptides) 總結(jié)了 FDA 的內(nèi)部研究和外部合作研究活動(dòng)，提高了FDA 對(duì)復(fù)雜 API 的理解 [11]。
此外，F(xiàn)DA 前局長(zhǎng) Scott Gottlieb 在任期間高度關(guān)注仿制藥監(jiān)管，特別是高技術(shù)壁壘的復(fù)雜仿制藥 [12]。為解決仿制藥開發(fā)過程中遇到的相關(guān)問題，F(xiàn)DA 于 2015 年發(fā)布《與仿制藥開發(fā)有關(guān)的書面咨詢》，2017 年發(fā)布《FDA 與復(fù)雜產(chǎn)品 ANDA申請(qǐng)人之間的正式會(huì)議指南草案》，加強(qiáng) FDA 與仿制藥企業(yè)的溝通交流。2017 年，F(xiàn)DA 宣布了《藥物競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃》(Drug Competition Action Plan，DCAP)，最大限度地提高復(fù)雜仿制藥的科學(xué)性和監(jiān)管透明度，以促進(jìn)復(fù)雜藥物的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。為了促進(jìn)仿制藥的供應(yīng)并協(xié)助仿制藥行業(yè)確定最合適的藥物開發(fā)方法和產(chǎn)生支持 ANDA 批準(zhǔn)所需的證據(jù)，F(xiàn)DA 根據(jù)科學(xué)研究結(jié)果定期發(fā)布產(chǎn)品特定指南(Product-Specific Guidances，PSG)。2019 年，F(xiàn)DA發(fā)布了 269 份復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品特定指南，收到了105 份產(chǎn)品開發(fā)和 ANDA 提交前會(huì)議請(qǐng)求，舉辦了多次關(guān)于“復(fù)雜仿制藥開發(fā)”的公共研討會(huì)，以加速?gòu)?fù)雜仿制藥的批準(zhǔn)上市。在 FDA 和仿制藥行業(yè)的共同努力下，F(xiàn)DA 在 2019 年批準(zhǔn)了 110 個(gè)復(fù)雜仿制藥，占仿制藥批準(zhǔn)總量的 11％ [13]。
4 復(fù)雜仿制藥監(jiān)管增強(qiáng)路徑
FDA 將已成熟的書面咨詢途徑應(yīng)用于復(fù)雜仿制藥監(jiān)管，加強(qiáng)企業(yè)與 FDA 關(guān)于仿制藥開發(fā)問題的溝通交流。FDA 藥品評(píng)價(jià)與研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research，CDER) 下的仿制藥辦公室 (Office of Generic Drugs，OGD) 中的研究和標(biāo)準(zhǔn)辦公室 (Office of Research and Standard) 將審評(píng)包含復(fù)雜藥物或藥械組合產(chǎn)品問題的書面咨詢 [14]。當(dāng)書面咨詢無(wú)法解決申請(qǐng)人問題時(shí)，為幫助復(fù)雜仿制藥申請(qǐng)人提交更完整的申請(qǐng)，促進(jìn)更有效的 ANDA 審評(píng)流程，2018 年，GDUFA Ⅱ授權(quán)FDA 為復(fù)雜仿制藥建立 ANDA 前 (pre-ANDA) 會(huì)議的新機(jī)制，作為復(fù)雜仿制藥監(jiān)管的增強(qiáng)路徑 [15]。
此外，2020 年 8 月 1 日，F(xiàn)DA 向馬里蘭大學(xué)和密歇根大學(xué)授予了為期 5 年 (2020 年 8 月 1 日至2025 年 7 月 31 日 ) 的贈(zèng)款，以建立復(fù)雜仿制藥研究中心 (Center for Research on Complex Generics，CRCG)。該中心旨在加強(qiáng)與仿制藥行業(yè)的研究合作，以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn) FDA 的使命，即增加獲得安全有效的仿制藥的機(jī)會(huì)。FDA、非仿制藥行業(yè)和利益相關(guān)者之間將通過協(xié)作研究，培訓(xùn)和資源交換來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。CRCG 致力于通過提供以下服務(wù)來(lái)支持仿制藥和其他利益相關(guān)方 ：合作研究和培訓(xùn)、網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)、講習(xí)班實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目、復(fù)雜仿制藥學(xué)者計(jì)劃，以及其他倡議。此類首創(chuàng)的前沿中心將激發(fā)創(chuàng)新對(duì)話，傳播當(dāng)前對(duì)復(fù)雜產(chǎn)品和規(guī)范的理解，并產(chǎn)生支持 FDA 通過增加獲得安全有效的仿制藥來(lái)促進(jìn)和保護(hù)公共衛(wèi)生使命的新知識(shí) [16]。中心可以促進(jìn)關(guān)于新的已被證明難以實(shí)施的復(fù)雜分析方法的培訓(xùn)，或者幫助發(fā)起人 (sponsor) 提高其建模和仿真技能。CRCG 可以連接多家企業(yè)的研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行方法測(cè)試或其他項(xiàng)目，這些都是 FDA 無(wú)法獨(dú)自做到的。FDA 有一個(gè)或兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室，而每家企業(yè)都有自己的實(shí)驗(yàn)室。如果各方愿意協(xié)作，那么實(shí)驗(yàn)室的數(shù)量將十分充足。復(fù)雜仿制藥學(xué)者計(jì)劃將嘗試讓更多的藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生參與復(fù)雜仿制藥研究。中心還計(jì)劃舉辦年度活動(dòng)，學(xué)生團(tuán)體將為復(fù)雜產(chǎn)品科學(xué)問題提供解決方案。
5 QbD 理念促進(jìn)復(fù)雜仿制藥監(jiān)管
5.1 相關(guān)理念介紹
5.1.1 QbD
藥品質(zhì)量是最重要的因素，ICH 質(zhì)量指導(dǎo)原 則 Q8 藥物研發(fā)(ICH Quality Guidelines Q8 Pharmaceutical Development，ICH Q8) 由此納入一個(gè)新的概念——QbD。QbD 是一種基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，以預(yù)定目標(biāo)為始并強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品和工藝?yán)斫馀c工藝控制的系統(tǒng)開發(fā)方法，有助于將質(zhì)量設(shè)計(jì)到產(chǎn)品中，而不僅僅是對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，但前提是必須增加對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解和控制 [17]。QbD 強(qiáng)調(diào)“以終為始”，應(yīng)當(dāng)首先界定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 (quality target product profile，QTPP)，再?gòu)?QTPP 中確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (critical quality attributes，CQA)，以此逐步實(shí)現(xiàn)預(yù)定目標(biāo)。QTPP可以根據(jù)原研藥說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)信息得以確定 [18]。從 QTPP 中選擇 CQAs 的標(biāo)準(zhǔn)基于未滿足該質(zhì)量屬性時(shí)對(duì)患者造成傷害 ( 安全性和有效性 ) 的嚴(yán)重程度 [19]。在藥品開發(fā)過程中應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注那些可能因?yàn)樘幏交蛑圃旃に囎兓艿接绊懙腃QA[藥研公眾號(hào)整理排版]。
實(shí)施 QbD 的目的不是避免生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝。在 ICH 及 FDA 近年發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求和指南中多已貫徹 QbD 理念，如 2006 年的 ICH Q8，2009 年的 ICH Q8(R2)，2011 年的《ANDA 的質(zhì)量源于設(shè)計(jì) ：以改良釋放劑型為例》以及 2016 年的《2016 財(cái)年監(jiān)管科學(xué)報(bào)告 ：局部作用的口服吸入和鼻用藥品》。FDA 的OGD 在 2013 年初即要求申請(qǐng)人按照 QbD 要求提交 ANDA 申報(bào)資料，根據(jù) QbD 理念準(zhǔn)備的申請(qǐng)資料將包含更多的開發(fā)信息，使 FDA 對(duì)企業(yè)的產(chǎn)品申請(qǐng)更加了解。
5.1.2逐步遞進(jìn)的比較研究策略
復(fù)雜仿制藥的等效性標(biāo)準(zhǔn)涉及三個(gè)方面 ：一是PE，由于參比制劑的復(fù)雜性，其仿制藥的 PE 既要考慮組成又要考慮結(jié)構(gòu) ；二是 BE，復(fù)雜仿制藥的BE 具有多重標(biāo)準(zhǔn)；三是 TE，在 PE 和 BE 的前提下，根據(jù)標(biāo)簽規(guī)定條件給藥，可以預(yù)期其與參比制劑具有相同的臨床療效和安全性，可臨床替代參比制劑。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 2019 年 11 月 5 日頒布的《化學(xué)藥品注射劑 ( 特殊注射劑 ) 仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》( 征求意見稿 ) 所述，由于藥物制劑組成和結(jié)構(gòu)復(fù)雜，為降低等效的不確定性，應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品特征，考慮采用從證明 PE、BE到臨床 TE 的逐步遞進(jìn)的比較研究策略。所謂逐步遞進(jìn)策略是首先進(jìn)行仿制藥與參比制劑的藥學(xué)和非臨床的全面比較研究；然后進(jìn)行人體 BE 比較研究；必要時(shí)再開展臨床研究 [20]。如果藥學(xué)研究和 / 或非臨床研究結(jié)果高度一致，則 BE 試驗(yàn)一次性通過的概率很大。若結(jié)果顯示仿制藥與參比制劑不一致，建議重新比對(duì)仿制藥與參比制劑的 API、輔料和劑型等藥學(xué)參數(shù)的相同性，避免因后續(xù) BE 偏差較大而浪費(fèi)時(shí)間和資源。
5.1.3逆向工程
QbD 的前提是利用逆向工程對(duì)原研藥進(jìn)行充分表征，隨后進(jìn)行 PE 設(shè)計(jì)，開發(fā)有效的生產(chǎn)工藝，并開展關(guān)鍵批次 BE 研究。在 PE 方面，提升仿制藥與參比制劑的處方相似程度，將增加開發(fā)出穩(wěn)定性較好、與參比制劑生物等效的藥物的機(jī)會(huì)。逆向工程有助于實(shí)現(xiàn)復(fù)雜仿制藥與參比制劑處方定性和定量相同。在 QbD 理念下，參比制劑的定量信息有助于識(shí)別藥物的 CQA，從而進(jìn)行更有效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。但是，原研企業(yè)一般只公開其藥品處方的輔料種類，并不提供輔料用量。仿制藥研發(fā)企業(yè)可以運(yùn)用逆向工程技術(shù)，結(jié)合元素分析法 ( 通過檢測(cè)元素迅速確定關(guān)鍵輔料用量 ) 和重量法 ( 溶解制劑后過濾測(cè)定不溶性輔料的重量 ) 明確原研藥的輔料用量 [21]。輔料組成和用量的明確將有助于仿制藥與原研藥藥學(xué)等效和生物等效，從而提高仿制藥的質(zhì)量。
5.2 QbD
理念應(yīng)用于各類復(fù)雜仿制藥研發(fā)仿制藥開發(fā)難度因參比制劑而異，應(yīng)當(dāng)對(duì)復(fù)雜仿制藥分類審評(píng)。目前，GDUFA Ⅱ?qū)?fù)雜藥物分為 4 類，即具有復(fù)雜活性成分、復(fù)雜給藥途徑、復(fù)雜劑型 / 制劑的產(chǎn)品以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品。應(yīng)根據(jù)各類復(fù)雜制劑的 CQA 評(píng)估仿制藥的生物等效性，例如，肽類混合物需額外考慮產(chǎn)品的生物學(xué)特性，計(jì)量氣霧劑需額外研究產(chǎn)品的給藥裝置器械性能，貼劑需額外研究產(chǎn)品的粘附性和致敏性，乳膏需額外研究產(chǎn)品的黏度和延展性以及脂質(zhì)體需額外研究考慮產(chǎn)品的釋藥機(jī)制等。
5.2.1復(fù)雜活性成分
復(fù)雜活性成分產(chǎn)品包括肽、高分子化合物、API 復(fù)雜混合物以及天然來(lái)源成分產(chǎn)品，覆蓋多種治療領(lǐng)域，開發(fā)此類藥物及其仿制藥已成為行業(yè)擺脫同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的重要策略。以仿制肽類產(chǎn)品為例，對(duì)于具有特定氨基酸序列的肽類產(chǎn)品，活性成分相同是仿制的關(guān)鍵，仿制的挑戰(zhàn)性可能在于生產(chǎn)中無(wú)意引入雜質(zhì)，影響擬用仿制藥的安全性 [22]。不管肽類產(chǎn)品是通過重組還是合成方法生產(chǎn)，都可能含有來(lái)源于產(chǎn)品貯存過程中降解形成或生產(chǎn)方法引入的雜質(zhì)。此外，氨基酸多為手性分子 ( 甘氨酸除外 )，在肽合成的過程中不可避免存在消旋化的可能 [23]，因此應(yīng)對(duì)多肽合成中的氨基酸消旋化以及非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。肽相關(guān)雜質(zhì)通常具有與藥物本身相似的序列，難以檢測(cè)、分析和控制。FDA 建議申請(qǐng)人采用靈敏且高分辨率的分析程序來(lái)檢測(cè)和鑒定擬議仿制合成肽中的有關(guān)雜質(zhì)，例如液相色譜 - 質(zhì)譜 (LC-MS) 聯(lián)用儀 [24]。
醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate) 是包含 L- 谷氨酸、L- 賴氨酸、丙氨酸和 L- 酪氨酸的肽混合物，通過分析方法學(xué)對(duì)其復(fù)雜性進(jìn)行精確表征是一項(xiàng)挑戰(zhàn) [25]。FDA 承認(rèn)，雖然沒有單一的理化或生物學(xué)表征技術(shù)可以對(duì)醋酸格拉替雷完全表征，但可以結(jié)合多角度光散射 (AFFFMALS)、核磁共振 (NMR) 和 LC-MS 等一系列科學(xué)方法，使仿制藥與參比制劑制備方案、理化性質(zhì) ( 每種氨基酸的含量和光學(xué)純度、分子量分布、光譜指紋等 )、聚合和解聚的結(jié)構(gòu)特征 ( 肽混合物中的氨基酸以肽鍵相連，因此需將肽鏈解聚并將氨基酸純化，才能得到氨基酸的結(jié)構(gòu)和定量信息 ) 和生物測(cè)定結(jié)果一致?；钚猿煞趾徒Y(jié)構(gòu)的相同性是此類藥物成功仿制的關(guān)鍵，這些方法的結(jié)合已成功應(yīng)用于表征和評(píng)估各種仿制醋酸格拉替雷的申請(qǐng)。
5.2.2復(fù)雜給藥途徑
復(fù)雜給藥途徑產(chǎn)品指在局部作用 ( 如皮膚 ) 后發(fā)揮療效的非口服產(chǎn)品，包括乳膏和凝膠等局部制劑。美國(guó) FDA 對(duì)經(jīng)皮給藥的局部制劑仿制藥的評(píng)價(jià)要求因具體品種而異，但一致的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是證明仿制藥與參比制劑 BE，通常用體外和體內(nèi) 2 種方案來(lái)證明，滿足下列條件時(shí)可采用體外研究替代局部給藥制劑的體內(nèi)研究。①仿制藥與參比制劑的處方需滿足定性 (Q1) 與定量 (Q2) 相同。為了證明PE，首先確保處方組成相同 [26]，處方組成信息可從參比制劑說明書、專利及其他文獻(xiàn)資料獲得，Q1相同較易實(shí)現(xiàn) ；然后通過逆向工程手段及專利信息確定輔料的用量范圍，Q2 要求輔料的用量 ( 或濃度 ) 差異應(yīng)在 ±5％以內(nèi) ；②與參比制劑的理化特性(physicochemical characterization) 具有可比性 ；③與參比制劑的體外釋放速率具有可比性。
局部制劑需在 Q1 和 Q2 的基礎(chǔ)上滿足 Q3 的要求，即仿制藥與參比制劑在含有相同用量的相同組分的基礎(chǔ)上具有相同微觀結(jié)構(gòu)。生產(chǎn)工藝可能對(duì)制劑的微觀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較大影響，因此，仿制藥產(chǎn)品工藝開發(fā)的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)與參比制劑相同的結(jié)構(gòu)特征，從而確保與參比制劑相同的 CQA，包括外觀性狀、基質(zhì) (o/w 或 w/o)、多晶型、粒度、pH 值、乳滴大小與分布、物理穩(wěn)定性、黏度、黏彈性、流變學(xué)特性等。通常黏度、黏彈性、鋪展性等流變學(xué)性質(zhì)對(duì)外用皮膚給藥的療效和順應(yīng)性有重要影響 ；乳滴大小和均勻性與乳膏物理穩(wěn)定性直接相關(guān) [27]，這些關(guān)鍵指標(biāo)均需采用適宜的方法進(jìn)行考察。
5.2.3復(fù)雜劑型 / 制劑
復(fù)雜劑型 / 制劑包括脂質(zhì)體、膠體和混懸液等非口服產(chǎn)品。以脂質(zhì)體為例，隨著新型脂質(zhì)表征和修飾技術(shù)的發(fā)展，各種脂質(zhì)體被開發(fā)為藥物遞送系統(tǒng)，其設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物的預(yù)期用途進(jìn)行調(diào)整 [28]。運(yùn)用 QbD 理念將有助于理解脂質(zhì)體開發(fā)過程中的變異性來(lái)源，從而制定可提高最終產(chǎn)品質(zhì)量的有效方法 [29]。脂質(zhì)體的制備工藝較復(fù)雜，一些 CQA 是脂質(zhì)體質(zhì)量審評(píng)中的常見痛點(diǎn)，包括粒徑、脂質(zhì)降解物和體外釋放等。
粒徑 ：脂質(zhì)體的粒徑和粒徑分布影響藥物的生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)，通常是決定藥物有效性的關(guān)鍵因素。此外，因仿制藥和參比制劑的理化屬性一致，其平均粒徑和粒徑分布通常處于相似的范圍，但可能因所用技術(shù)和儀器不同而導(dǎo)致粒徑參數(shù)差異。
脂質(zhì)降解物：脂質(zhì)體產(chǎn)品的完整降解特征通常不能完全確定。
體外釋放 ：脂質(zhì)體產(chǎn)品的表征應(yīng)當(dāng)包括體外測(cè)試，使脂質(zhì)體在合適的模擬生理介質(zhì)中順利釋放藥物。體外試驗(yàn)有助于理解產(chǎn)品的體內(nèi)行為。關(guān)注脂質(zhì)體產(chǎn)品成分、CQA 的識(shí)別和表征，以及在產(chǎn)品開發(fā)過程中采用適當(dāng)?shù)目刂拼胧?huì)實(shí)現(xiàn)預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量和體內(nèi)性能。
以鹽酸阿霉素脂質(zhì)體注射液為例 [30]，除了定性 (Q1)/ 定量 (Q2) 相同要求外，F(xiàn)DA 還建議證明脂質(zhì)體 CQA 的等效性，例如表面修飾、表面電荷、載藥量、藥物釋放機(jī)制、游離藥物、脂質(zhì)含量及脂質(zhì)降解產(chǎn)物、脂質(zhì)相變溫度以及粒徑分布等 [31]。脂質(zhì)體性質(zhì)的改變可通過影響脂質(zhì)雙層的穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放的位置和包封藥物的釋放速率來(lái)改變阿霉素脂質(zhì)體的體內(nèi)行為。
5.2.4復(fù)雜藥械組合
復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品包括自動(dòng)注射器和定量吸入器等，開發(fā)此類產(chǎn)品的仿制藥可能比典型藥品更具挑戰(zhàn)性，不僅要理解活性成分與非活性成分之間的復(fù)雜相互作用，還要理解器械的設(shè)計(jì)和特征，體外表征是建立產(chǎn)品性能最敏感的方法，表征有助于更好地理解仿制藥開發(fā)的關(guān)鍵特征。鼻用組合產(chǎn)品的性能取決于許多因素，例如制劑、給藥裝置設(shè)計(jì)特征和用戶界面 ( 人 - 械交互，使用者能夠方便有效率地操作產(chǎn)品 )[32]。制劑因素包括藥物的理化性質(zhì)以及輔料的組成和用量。此外，F(xiàn)DA 將考慮最終用戶是否可以使用仿制藥組合產(chǎn)品替代參比制劑，而無(wú)需醫(yī)療保健提供者的任何其他干預(yù)或在使用前無(wú)需任何額外的培訓(xùn)。
以氣霧劑為例，氣霧劑通常由制劑、容器、閥門、傳動(dòng)裝置 ( actuator)、防塵蓋，相關(guān)附件和保護(hù)性包裝組成，與藥物共同構(gòu)成藥品。當(dāng)試驗(yàn)制劑使用與參比制劑相同品牌和型號(hào)的器械 ( 特別是計(jì)量閥或泵以及傳動(dòng)裝置 ) 時(shí)，基于體外試驗(yàn)的等效性概率最大。如果不可行，F(xiàn)DA 建議閥門、泵和傳動(dòng)裝置在所有關(guān)鍵尺寸上盡可能接近參比制劑的尺寸 [33]。具體而言，6 項(xiàng)體外測(cè)試包括單噴含量、液滴粒徑分布、小顆粒液滴中的藥物、氣霧模式、氣霧幾何形狀和啟動(dòng)，這些測(cè)試表征了氣霧劑的關(guān)鍵性能，被認(rèn)為是證明等效性的必要條件 [34]。
6 應(yīng)用 QbD 理念所涉及的研發(fā)和審評(píng)工具
6.1 過程分析技術(shù)
為了使 QbD 輕松應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，需要使用各種工具，即試驗(yàn)設(shè)計(jì) (design of experiment，DoE)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 (risk assessment) 和過程分析技術(shù)(process analytical technology，PAT) 等，這些工具主要應(yīng)用于關(guān)鍵參數(shù)的識(shí)別和設(shè)計(jì)空間的定義 [35]。其中，DoE 是統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得以及科學(xué)分析和處理試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果的方法。PAT被定義為“一種通過及時(shí)檢測(cè) ( 即在生產(chǎn)過程中 )API 和中間體以及最終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)過程的系統(tǒng)，目的是確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量”。通過在線獲取技術(shù)和物料參數(shù)，PAT 可在不間斷地實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)制藥過程中發(fā)揮作用 [36]。為了成功實(shí)施 PAT，藥物制劑和生產(chǎn)過程的設(shè)計(jì)與優(yōu)化分 3 個(gè)步驟 ( 即設(shè)計(jì)、分析和控制 )并運(yùn)用 4 種工具 ：①多變量數(shù)據(jù)采集和分析工具 ；②過程分析工具 ；③過程控制工具 ；④持續(xù)改進(jìn)和信息管理工具。此外，PAT 還可以結(jié)合光譜、色譜和質(zhì)譜等方法檢測(cè)產(chǎn)品，以促進(jìn) QbD 理念的應(yīng)用。
6.2 生理藥代動(dòng)力學(xué)模型
為了在藥物開發(fā)中實(shí)施 QbD，研發(fā)人員需要能將藥品特性與體內(nèi)性能聯(lián)系起來(lái)的工具，涉及體外釋放機(jī)制和與藥物吸收有關(guān)的生理學(xué)以及模擬體內(nèi)釋放特性的計(jì)算機(jī)模型已成為促進(jìn) QbD 實(shí)施的潛在工具 [37]。生理藥代動(dòng)力學(xué) (physiologically based pharmacokinetics，PBPK) 模型由多個(gè)對(duì)應(yīng)于機(jī)體不同組織器官的房室組成，藥物以血液流動(dòng)為轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力，并遵循質(zhì)量平衡原理進(jìn)行藥物在體內(nèi)的代謝過程。FDA 大力提倡在仿制藥研發(fā)和審評(píng)中應(yīng)用PBPK 建模和模擬 [38]。
FDA 科學(xué)家與外部專家合作開發(fā)、評(píng)估和改進(jìn)了 PBPK 模型。2019 年 6 月 13 日，美國(guó) Certara公司宣布，PBPK 模擬技術(shù) Simcyp 被 FDA 用于證明復(fù)雜仿制藥的 BE[39]。PBPK 模型有助于參比制劑表征，建立目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況以及確定 CQA[40]，以明確復(fù)雜仿制藥與參比制劑在質(zhì)量屬性上的差異。此外，根據(jù) PBPK 改進(jìn)的皮膚吸收模型 MPML MechDermA 用于評(píng)估經(jīng)皮膚吸收的藥物的 BE，以應(yīng)對(duì)局部作用仿制藥研發(fā)的挑戰(zhàn) [41]。在 2019 財(cái)年，F(xiàn)DA 利用 PBPK 模型定量描述了透皮藥物，促使仿制藥Voltaren®(雙氯芬酸鈉 )1％局部用凝膠的批準(zhǔn)，用于緩解與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。
7 啟示
美國(guó)關(guān)注復(fù)雜仿制藥研發(fā)和審評(píng)，大力倡導(dǎo)應(yīng)用 QbD 和逆向工程等理念，以提高仿制藥研發(fā)質(zhì)量和效率。復(fù)雜仿制藥覆蓋范圍較廣，其 PE 和 BE標(biāo)準(zhǔn)也較復(fù)雜，為促進(jìn)研發(fā)和審評(píng)，應(yīng)先將復(fù)雜仿制藥分類，再根據(jù)類別特點(diǎn)和參比制劑 CQA 評(píng)估仿制藥等效性。在 QbD 理念中，由于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解更加透徹，仿制藥企業(yè)可大大減少批次失敗的情況，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量充滿信心 [42]。同時(shí)，書面咨詢、Pre-ANDA 會(huì)議以及復(fù)雜仿制藥研究中心加強(qiáng)了 FDA 與仿制藥企業(yè)之間的溝通交流和協(xié)作。FDA 可以在產(chǎn)品研發(fā)早期就介入，協(xié)助企業(yè)推進(jìn)復(fù)雜仿制藥研發(fā)和上市。復(fù)雜仿制藥雖然組成和結(jié)構(gòu)復(fù)雜，但有工藝路線可循就有仿制的方向，先透徹理解參比制劑的特性，再?gòu)脑搭^處進(jìn)行高質(zhì)量仿制。QbD 理念將研發(fā)、審評(píng)、生產(chǎn)及監(jiān)管等多個(gè)過程進(jìn)行了整合，為從根本上提高藥品質(zhì)量奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，為藥品監(jiān)管提供了新的理念和手段。此外，逆向工程可以將潛在問題 ( 例如 CQA、穩(wěn)定性和測(cè)試仿制產(chǎn)品的效率 ) 降至最低，進(jìn)一步促進(jìn)了復(fù)雜仿制藥的研發(fā)。復(fù)雜仿制藥有很大的臨床價(jià)值和發(fā)展空間，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)與行業(yè)合作以促進(jìn)復(fù)雜仿制藥的研發(fā)和批準(zhǔn)，使患者及時(shí)獲得高質(zhì)量和可承擔(dān)的藥物。
來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志
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