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無定形是藥物亞穩(wěn)狀態(tài)下最有利于提高藥效的一種存在形式。無定形是一種特殊的晶型狀態(tài)。對(duì)于無定形狀態(tài)的研究比晶型狀態(tài)稍晚。因檢測難度的限制，對(duì)其結(jié)構(gòu)的研究也是最近十幾年才漸漸清晰。過去通常認(rèn)為無定形狀態(tài)不存在晶體結(jié)構(gòu)中明確的晶格或者晶格的緊密連接。然而，最新的研究表明，無定形狀態(tài)并不一定是完全不具有結(jié)構(gòu)的。無定形狀態(tài)與晶型的顯著差別是不具有三維空間的長距離周期性結(jié)構(gòu)，但是可能具有短距離的三維周期性結(jié)構(gòu)。

在工業(yè)生產(chǎn)中，化合物表面可能發(fā)生少量的結(jié)構(gòu)破壞而成為無定形狀態(tài)。常規(guī)儀器難以檢測到這種少量的無定形。雖然這種無定形含量很低，但極有可能影響藥物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致整個(gè)開發(fā)失敗。“千里之堤潰于蟻穴”。因此，即便是針對(duì)少量存在的無定形的定量分析，在藥品研發(fā)、生產(chǎn)的過程中也有著至關(guān)重要的作用。

無定形鑒別與定量

無定形的定性與定量分析相比于晶型更為復(fù)雜。不同方法得到的無定形產(chǎn)物，其性質(zhì)、形態(tài)及穩(wěn)定性都可能存在明顯差異。例如在工業(yè)生產(chǎn)過程中，研磨和粉碎可能在結(jié)晶固體表面產(chǎn)生少量的無定形。由于其亞穩(wěn)態(tài)性質(zhì)，引入無定形很可能會(huì)引發(fā)許多潛在的問題。

藥物無定形結(jié)構(gòu)的物理性質(zhì)與晶型結(jié)構(gòu)差異很大，無定形結(jié)構(gòu)可能很大程度地影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性、相容性、溶出速度、吸濕性和溶劑吸附傾向性等性質(zhì)。此外，對(duì)于產(chǎn)品的工藝和存儲(chǔ)條件也有相應(yīng)的要求。無論是在單一化合物還是在配方中，成熟的藥品研發(fā)過程都必須包含低含量的藥物無定形的檢測和定量。為了能夠準(zhǔn)確定量藥物中的無定形組分，我們首先選取針對(duì)特定無定形物質(zhì)的檢測技術(shù)（包括傳統(tǒng)和創(chuàng)新技術(shù)），然后選擇適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)分析方法（如多元分析）來保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。無定形定性定量的方法有很多種。通常，不同固態(tài)形式API 的拉曼光譜間有一定差異。與結(jié)晶型API 相比，無定形API 的拉曼光譜通常表現(xiàn)為更寬的峰形，且有波數(shù)偏移。

圖：無定形API的X射線粉末衍射圖

圖：無定形API的拉曼光譜圖

無定形在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

如果無定形API可以穩(wěn)定重復(fù)生產(chǎn)，并且可以在加工、存儲(chǔ)期間和在生物體內(nèi)保持其物理化學(xué)性質(zhì)（例如高玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉(zhuǎn)變時(shí)間內(nèi)保持胃腸液過飽和度而不發(fā)生重結(jié)晶的能力），無定形API可以通過傳統(tǒng)配方技術(shù)直接摻入劑型中，并在產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)保持其穩(wěn)定性。例如，AstraZeneca的Accolate®(扎魯司特)片劑中含有無定形API，且在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中是穩(wěn)定的。

對(duì)于低溶解度的藥物，可以考慮制備成無定形固體分散體。因無定形溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時(shí)也不降低藥物的滲透性。

無定形固體分散體的合理設(shè)計(jì)

為了穩(wěn)定藥物的無定形狀態(tài)和抑制無定形藥物在其固態(tài)或水相狀態(tài)下結(jié)晶，通常會(huì)將賦形劑引入多組分無定形系統(tǒng)（無定形分散體）中以強(qiáng)化無定形藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)又可以改善無定形藥物制劑的功能性和可操作性，例如改善黏性、粉末流動(dòng)性、吸濕性等。

無定形固體分散體的制備目標(biāo)

無定形的制備

晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變成無定形態(tài)需要破壞其原有的有序晶體結(jié)構(gòu)，根據(jù)每種化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，我們可以提供服務(wù)和建議以選擇合適的方法將晶體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈叻€(wěn)定性和物理/化學(xué)純度的無定形。

無定形的制備方法主要包括：

一、從液態(tài)至固態(tài)無定形-凍結(jié)紊亂

◆ 噴霧干燥（霧化） Spraying drying

◆ 驟冷 Quench cooling

◆ 熔融擠出 Melt extrusion

◆ 超臨界流體 Supercritical fluids

◆ 共沉淀 Co-precipitation

二、直接從固態(tài)晶型至固態(tài)無定形-誘導(dǎo)無序

◆球磨 Ball milling

寫 在 最 后

無定形藥物可以顯著提高藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度，是改善難溶性藥物理化性質(zhì)的重要手段。同時(shí)，這種手段也相對(duì)復(fù)雜，對(duì)于不同理化性質(zhì)的API，需要開發(fā)有針對(duì)性的制備方法和找到合適的實(shí)用范圍。新陽唯康在藥物無定形領(lǐng)域有十多年的工業(yè)開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于無定形制劑開發(fā)的關(guān)鍵因素（如原料藥的物理純度、原輔料相互作用等對(duì)于制劑溶出和穩(wěn)定性的影響），有著豐富的經(jīng)驗(yàn)。我們可以提供專業(yè)、高效的服務(wù)，解決藥品研發(fā)過程中遇到的困難，如低含量無定形的檢測和定量。