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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-10-31 21:35
摘要 Abstract
為支持古代經(jīng)典名方的研發(fā)，古代經(jīng)典名方相關(guān)的鼓勵性政策先后發(fā)布，行業(yè)的研發(fā)熱情日漸高漲。本文主要介紹了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》起草的相關(guān)歷史背景和政策法規(guī)依據(jù)，總結(jié)了按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（即中藥3.1 類）藥學(xué)研究中存在的主要問題，闡述了指導(dǎo)原則的起草思路，以便于業(yè)界深入理解相關(guān)技術(shù)要求，同時提出了相關(guān)的研究建議，以期推進(jìn)中藥3.1 類的研發(fā)、保障藥物的質(zhì)量，傳承好中醫(yī)藥的精華。
In order to support the research and development of Ancient Classical Prescriptions (ACP), a number of incentive policies related to ACP have been released successively, generating increasing enthusiasm from industry for research and development of ACP. This paper mainly introduces the relevant background and regulatory basis for drafting the Guidance for CMC of Traditional Chinese Medicine Compound Preparations Developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (Interim), summarizes the main challenges with CMC for traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP) developed from Catalogued Ancient Classical Prescriptions (CACP) (known as Category 3.1 TCM), elaborates the underlying ideas for the guidance, so that industry will better understand relevant requirements in this guidance. This paper also puts forward suggestions on drug development and registration with a view to promoting development of Category 3.1 TCM and ensuring the quality of TCM products and inheritance of TCM treasures.
關(guān)鍵詞 Key words
古代經(jīng)典名方；中藥復(fù)方制劑；中藥3.1 類；藥學(xué)研究；研發(fā)；注冊；指導(dǎo)原則
ancient classical prescriptions (ACP); traditional Chinese medicine compound preparations (TCMCP); Category 3.1 TCM; CMC; research and development; registration approval; guidance
古代經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗的總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫的精華。為支持古代經(jīng)典名方的研發(fā)，相關(guān)鼓勵性政策先后發(fā)布，業(yè)界的研發(fā)熱情日漸高漲。2020年9 月28 日，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》[1] 將“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”的注冊分類細(xì)分為“3.1 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”（以下簡稱中藥3.1 類）和“3.2 其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”2種情形，并進(jìn)一步明確了中藥3.1類的研發(fā)注冊途徑。
為更好開展中藥3.1 類的藥學(xué)研究，保障研發(fā)藥物的質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）立項起草中藥3.1 類的藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。通過梳理中藥3.1 類的相關(guān)歷史背景及政策法規(guī)依據(jù)，開展座談研討和文獻(xiàn)調(diào)研，總結(jié)中藥3.1 類的主要共性問題，理清起草工作的思路。經(jīng)起草初稿、反復(fù)研討修改，形成了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，于2021 年4 月26 日通過藥審中心網(wǎng)站公開征求意見和建議[2]。2021 年8 月31 日發(fā)布了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則（試行）》）。
本文介紹了中藥3.1 類藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草背景、藥學(xué)研究中存在的主要共性問題，闡述了指導(dǎo)原則的起草思路，同時提出了相關(guān)的研究建議，以期業(yè)界深入理解相關(guān)技術(shù)要求，并有助于中藥3.1 類的研發(fā)。
1 起草背景
從早期相關(guān)概念的提出，到《中醫(yī)藥法》[3] 中明確概念，再到各種配套文件出臺（相關(guān)的法規(guī)政策文件詳見表1），通過業(yè)界不斷研究、討論、論證，完善了中藥3.1 類的技術(shù)要求。
1.1 早期相關(guān)概念的提出
2007 年版《藥品注冊管理辦法》附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求》[4] 已提出在中藥注冊分類“6. 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”下的“6.1 中藥復(fù)方制劑”包含“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”。2008 年，《中藥注冊管理補充規(guī)定》[5] 第七條明確“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”的具體概念，并規(guī)定該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄需要制定發(fā)布，注冊時可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)，但不發(fā)給新藥證書。
“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”作為當(dāng)前中藥3.1 類的前身，與中藥3.1 類的內(nèi)涵基本一致。但由于古代經(jīng)典名方的確定及相關(guān)關(guān)鍵信息的考證工作需要必要的時間和過程，相關(guān)工作未取得進(jìn)展。
1.2 落實藥品審評審批改革要求和《中醫(yī)藥法》精神
2015 年8 月，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[6] 提出“鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新”理念，要求“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。2016 年12 月，《中醫(yī)藥法》[3] 以法律條款的形式明確古代經(jīng)典名方“是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”，規(guī)定“在申請藥品批準(zhǔn)文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料”。這2 個文件為推進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)注冊奠定了基礎(chǔ)。
2018 年4 月，國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》[7]，明確了麻黃湯等100首方劑的處方。
2018 年6 月，《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》[8] 提出經(jīng)典名方制劑的研制分為“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”研制和制劑研制2 個階段，規(guī)定了注冊審批的具體流程。該文件所附起草說明強調(diào)：簡化審批的目的不是為了降低技術(shù)要求，而是為了傳承發(fā)展好中醫(yī)藥事業(yè)；為保證經(jīng)典名方制劑質(zhì)量與療效的相對一致，需要建立從藥材源頭到飲片、中間體、制劑全鏈條的質(zhì)量控制措施，且整個過程需與“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”比對。
2019 年3 月， 為進(jìn)一步推進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑注冊申報工作，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求[9]《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報資料要求（征求意見稿）》的意見，提出中藥3.1 類申報資料的格式和內(nèi)容整理要求，并進(jìn)一步闡述了研究路徑和主要的技術(shù)要求。
1.3 進(jìn)一步簡化流程，推進(jìn)研發(fā)注冊
《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》提出由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各研究者均應(yīng)以此為基礎(chǔ)開展制劑研究。此流程需經(jīng)過“‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’研究→‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’申報→統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)公示與復(fù)核→發(fā)布統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)→制劑研究→制劑申報”等多個步驟，不夠簡化、耗時過長，不利于加快中藥3.1類的研發(fā)注冊。
為進(jìn)一步簡化中藥3.1 類研發(fā)注冊，2020 年9 月，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報資料要求〉的通告》（以下簡稱《通告》）[1] 中明確“一次性直接提出古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市許可申請”，要求中藥3.1類“應(yīng)提供按照國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載進(jìn)行研究的工藝資料”，要在國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方目錄和關(guān)鍵信息基礎(chǔ)上開展研發(fā)工作，國家藥品監(jiān)督管理局不再審核發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。《通告》在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》基礎(chǔ)上優(yōu)化了研發(fā)注冊流程，大幅縮短流程環(huán)節(jié)，簡化為“基準(zhǔn)樣品研究→制劑研究→申報”。同時，《通告》將《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》和《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報資料要求（征求意見稿）》[9] 中的資料整理要求一并涵蓋其中，不再單獨發(fā)布中藥3.1 類的申報資料要求。
2020 年11 月，國家中醫(yī)藥管理局、國家藥品監(jiān)督管理局綜合和規(guī)劃財務(wù)司聯(lián)合發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7 首方劑）》[10]，明確了關(guān)鍵信息的考證原則，公布了《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中苓桂術(shù)甘湯、溫經(jīng)湯、一貫煎等7 首方劑的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等關(guān)鍵信息，為7 首方劑的研究開發(fā)提供了重要依據(jù)。
至此，古代經(jīng)典名方通過《中醫(yī)藥法》明確了概念，《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7 首方劑）》等重要研究依據(jù)相繼發(fā)布，具體注冊類別、申報資料要求及注冊流程也基本明朗。2020 年11 月，藥審中心召開中藥研發(fā)座談會，征求企業(yè)代表、業(yè)界專家及學(xué)會協(xié)會代表對目前所需中藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的意見，并根據(jù)業(yè)界的意見和建議，按照藥審中心指導(dǎo)原則制修訂工作的相關(guān)要求和程序，立項起草中藥3.1 類的藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，為中藥3.1 類的研究提供指引。
2 研究中存在的主要共性問題
科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項資助了6 家中藥企業(yè)對20首經(jīng)典名方進(jìn)行研究[11]，目前已取得一定研究成果，但在研究過程中也發(fā)現(xiàn)了諸多疑難問題，部分觀點存在分歧。通過與相關(guān)研究單位的研討及文獻(xiàn)調(diào)研，《指導(dǎo)原則（試行）》起草工作中梳理了中藥3.1 類研究中存在的難點和疑問，并提出了處理建議。
2.1 方劑原文轉(zhuǎn)換為關(guān)鍵信息難度大、分歧較多
《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中明確的內(nèi)容僅是方劑原文，缺少基原、藥用部位等詳細(xì)信息，表述的劑量單位也與現(xiàn)代度量衡有所不同，而藥材基原、藥用部位、炮制方法、處方劑量、用法用量、功能主治等信息作為中藥方劑的重要組成，是中藥3.1 類研發(fā)的基礎(chǔ)和重要依據(jù)。因此，研究的第一步需要通過文獻(xiàn)考證等研究將各方劑的原文轉(zhuǎn)換為研究所需的關(guān)鍵信息。但文獻(xiàn)考證需要開展專業(yè)、系統(tǒng)的研究，一般企業(yè)缺乏相關(guān)技術(shù)儲備，不利于古代經(jīng)典名方的研究開發(fā)。
如《本草綱目》中“古今藥物興廢不同”所述，伴隨漫長的歷史發(fā)展，由于藥材應(yīng)用發(fā)展、人工種植技術(shù)進(jìn)步等原因，產(chǎn)生諸如枳實[12]、黃柏[13] 的基原變化、桂枝的藥用部位及道地產(chǎn)區(qū)[14] 變遷等情況；隨著不同朝代的更迭和度量衡的變化，出現(xiàn)處方劑量折算觀點不一[15] 的情形；又由于地域差異和中醫(yī)流派眾多，不同地區(qū)和中醫(yī)流派在飲片炮制方法、用藥特點[16-17] 等方面往往存在差異。上述諸多因素導(dǎo)致不同地區(qū)、不同研究者對同一古代經(jīng)典名方的關(guān)鍵信息考證結(jié)果很可能有所不同，較難形成共識。因此，作為中藥3.1 類研發(fā)的源頭，若不組織權(quán)威機構(gòu)和專家研究考證，一方面可能導(dǎo)致研究者難以憑自行研究結(jié)果確定關(guān)鍵信息，難以開展相關(guān)工作；另一方面還可能導(dǎo)致同一古代經(jīng)典名方不同研究者開發(fā)的制劑質(zhì)量不一，難以獲得業(yè)界認(rèn)同，影響中藥3.1 類的研發(fā)注冊與臨床應(yīng)用。
針對此情況，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[18] 第（九）條明確：“國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門、藥品監(jiān)督管理部門要牽頭組織制定古代經(jīng)典名方目錄中收載方劑的關(guān)鍵信息考證意見。”一方面，由國家制定發(fā)布古代經(jīng)典名方的關(guān)鍵信息，可大幅減少研究者對文獻(xiàn)考證的工作量，避免業(yè)界重復(fù)研究、減少資源浪費，加快中藥3.1 類的研發(fā)；另一方面，由國家組織權(quán)威專家對存在爭議的關(guān)鍵信息進(jìn)行廣泛研討，可促進(jìn)共識的形成。若研究者已開展某方劑的文獻(xiàn)考證且已形成一定成果，則可按要求[19] 將考證結(jié)果提交，為制定關(guān)鍵信息提供參考。國家已發(fā)布的7 首方劑關(guān)鍵信息，除飲片的具體炮制工藝、部分方劑的詳細(xì)制備方法需研究者進(jìn)一步細(xì)化外，所需關(guān)鍵信息基本明確。綜上，中藥3.1 類的研發(fā)應(yīng)以國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息為依據(jù)。
2.2 如何做好古代經(jīng)典名方的傳承和轉(zhuǎn)化
古代經(jīng)典名方的關(guān)鍵信息只是文字，如何將這些方劑信息轉(zhuǎn)化為臨床使用的中成藥制劑，在僅提供非臨床安全性研究資料的前提下，如何確保將原方的安全性、有效性傳遞給制劑，是中藥3.1類藥學(xué)研究的特點、難點和重點，也是古代經(jīng)典名方傳承和轉(zhuǎn)化研究中的關(guān)鍵問題。
對于此問題，《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》提出先研究“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，再研究制備中藥3.1 類的制備工藝。此過程的內(nèi)涵是根據(jù)關(guān)鍵信息研究制備“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”對應(yīng)實物，以再現(xiàn)古代經(jīng)典名方的真實原貌，研究影響安全性、有效性的物理、化學(xué)、生物活性等質(zhì)量屬性[8]，明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性，采用性狀[20]、含量測定、指紋圖譜[21] 等多項指標(biāo)綜合表征對應(yīng)實物的質(zhì)量；再以制備具有相同質(zhì)量的制劑為目標(biāo)，開展制劑的工藝研究，從而將古代經(jīng)典名方有效研發(fā)為中成藥。
《通告》在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步簡化中藥3.1 類的研發(fā)注冊流程，但其研究模式無實質(zhì)變化，仍需根據(jù)國家發(fā)布的關(guān)鍵信息和古籍記載，研究、制備基準(zhǔn)樣品，將方劑再現(xiàn)為實體樣品并對其開展質(zhì)量研究，以橋接古代經(jīng)典名方和中藥3.1類制劑，并將商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品一致作為目標(biāo)，開展制劑的生產(chǎn)工藝研究。因此，雖然不再發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但基準(zhǔn)樣品作為制劑研究的參照物，必須加以充分重視，只有在基準(zhǔn)樣品研究明確的基礎(chǔ)上，才能保障制劑研究的質(zhì)量。
2.3 缺少評價制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致的標(biāo)準(zhǔn)
中藥復(fù)方具有成份復(fù)雜、基礎(chǔ)研究薄弱、有效成份不明確、多靶點作用等特點[22]，而現(xiàn)有解析研究技術(shù)存在局限性，如何客觀、全面評價中藥的質(zhì)量是中藥藥學(xué)研究和質(zhì)量控制的難點。隨著中藥研究的深入和技術(shù)進(jìn)步，以往的單一成份檢測對中藥復(fù)方的質(zhì)控來說，往往缺少專屬性，與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)不明確，難以反映其整體質(zhì)量情況，無法體現(xiàn)中醫(yī)藥理論的整體觀念，無法有效保障藥品的質(zhì)量。因此，符合中藥特點的、反映中藥復(fù)方整體質(zhì)量的評價指標(biāo)亟待明確，評價基準(zhǔn)樣品與制劑質(zhì)量是否一致的標(biāo)準(zhǔn)亟待形成共識。
對于此問題，《指導(dǎo)原則（試行）》建議從反映水煎煮提取所得藥用物質(zhì)的總量、提取工藝是否穩(wěn)定的角度，在《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報資料要求（征求意見稿）》[9] 提出的檢測項目（浸出物、含量測定、指紋圖譜等）基礎(chǔ)上增加“干膏率”這一指標(biāo)，體現(xiàn)了中藥特點和整體質(zhì)量評價理念；另外，根據(jù)征求反饋的意見，對于干膏率、浸出物、指標(biāo)成份的含量、指紋/特征圖譜等不同評價指標(biāo)，提出應(yīng)具體情況具體分析，研究確定各指標(biāo)的合理范圍，并評價樣品之間質(zhì)量的離散程度，說明商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)藥品的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量是否一致。
3 指導(dǎo)原則的起草思路
3.1 立足問題導(dǎo)向，圍繞特點闡述要求
一方面，起草《指導(dǎo)原則（試行）》的目的是解決業(yè)界的疑難問題，起草工作應(yīng)以問題為導(dǎo)向。針對中藥3.1 類藥學(xué)研究中的主要共性問題，尊重中醫(yī)藥自身規(guī)律，充分考慮行業(yè)的現(xiàn)狀，提出研究應(yīng)遵守的4 條基本原則，并依據(jù)《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》《通告》等規(guī)定，參考《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑物質(zhì)基準(zhǔn)的申報資料要求（征求意見稿）》《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》[23] 以及中藥新藥研究的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，經(jīng)反復(fù)探討形成《指導(dǎo)原則（試行）》。
另一方面，中藥3.1 類的研究涉及藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑工藝等多個方面，《指導(dǎo)原則（試行）》主要聚焦中藥3.1 類藥學(xué)研究的特點展開闡述，對于中藥新藥研究中均會涉及的藥材研究、飲片研究、提取成型等工藝研究、質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等方面未過多贅述，研究者可參照藥審中心已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展具體研究。
3.2 業(yè)界多方參與，形成廣泛共識
藥審中心在《指導(dǎo)原則（試行）》起草過程中注重業(yè)界各方參與，充分聽取意見。一是充分開展調(diào)研：藥審中心分別于2020年11 月、2021 年3 月邀請了多家生產(chǎn)企業(yè)、科研院所和學(xué)會的專家進(jìn)行座談?wù)髑笠庖?，了解研究中的問題和困難。二是注重多方參與：起草過程中邀請生產(chǎn)企業(yè)、科研院所和學(xué)界的專家參與討論，并通過藥審中心網(wǎng)站公開征求意見，廣泛聽取業(yè)界各方的意見和建議，就技術(shù)要求形成共識。
3.3 嚴(yán)格技術(shù)要求，傳承中藥精華
一方面，深刻認(rèn)識藥品作為特殊商品，具有政治和民生屬性，堅持臨床價值為導(dǎo)向，貫徹落實“四個最嚴(yán)”精神，制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募夹g(shù)要求，讓公眾用上高質(zhì)量的中藥。另一方面，要做好古代經(jīng)典名方的傳承，保障中藥3.1 類的質(zhì)量，促進(jìn)中藥高質(zhì)量發(fā)展。
4 研究申報的相關(guān)建議
4.1 堅持臨床價值導(dǎo)向，綜合評估立項
中藥3.1 類的臨床價值是決定其上市應(yīng)用的根本原因，研發(fā)立項時應(yīng)避免盲目跟風(fēng)，要以研發(fā)高質(zhì)量古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑為目標(biāo)，綜合考慮政策、臨床需求、市場競爭和投入產(chǎn)出比等因素，充分評估立項。如目前近9000 個上市的中成藥品種[24]中，來源于知名驗方的小柴胡顆粒共有96 個有效批準(zhǔn)文號，據(jù)報道[25]，2016 年該藥品全國零售市場份額排名靠前的5 家企業(yè)所占份額總計約85.83%，其余文號持有企業(yè)的市場份額占比均較低。
4.2 踐行質(zhì)量源于設(shè)計，固定藥味的基原和產(chǎn)地
古代經(jīng)典名方一般由多個藥味組成。研究報道[26]，原料質(zhì)量對中藥復(fù)方制劑的影響甚至超過生產(chǎn)工藝?；谫|(zhì)量源于設(shè)計的理念，藥材、飲片作為中成藥的生產(chǎn)原料，對藥物的安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定均一往往具有重要影響，在研究之初就應(yīng)通過文獻(xiàn)和實驗研究做好相關(guān)設(shè)計和考慮。
對于中藥3.1 類，應(yīng)根據(jù)關(guān)鍵信息固定處方各藥味的基原，通過研究固定產(chǎn)地并開展后續(xù)研究。主要考慮如下。
國家發(fā)布的關(guān)鍵信息是經(jīng)文獻(xiàn)考證、充分研討所得共識，在“傳承精華”的基本前提下，研究所用的藥材基原（包括藥用部位）應(yīng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息內(nèi)容一致。若關(guān)鍵信息中藥材存在多個可用基原，鑒于不同基原藥材的質(zhì)量可能存在差異[27-28]，甚至影響藥物的安全性[29]，一般應(yīng)固定使用其中一個基原；若確需使用多個基原的，應(yīng)提供充分的文獻(xiàn)或研究資料作為依據(jù)，并固定各基原的使用比例，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
據(jù)文獻(xiàn)報道[30]，產(chǎn)地不同也會影響藥材的安全性、有效性。因此，固定產(chǎn)地是保證藥材質(zhì)量乃至制劑質(zhì)量相對穩(wěn)定的重要措施，建議參考《中藥新藥用藥材質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)要求進(jìn)行研究。
4.3 以基準(zhǔn)樣品為切入點，充分開展生產(chǎn)工藝研究
中藥3.1 類的工藝路線（主要指提取得到藥用物質(zhì)的環(huán)節(jié)）應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古代醫(yī)籍記載一致。應(yīng)根據(jù)實際的生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)等情況，以基準(zhǔn)樣品為切入點，橋接古代經(jīng)典名方和中藥3.1 類制劑，研究確定具體的生產(chǎn)工藝參數(shù)（如前處理、煎煮次數(shù)、濃縮程度等），切實保證中藥3.1類制劑的質(zhì)量。由于《通告》明確不再審核發(fā)布“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此不同研究者的基準(zhǔn)樣品、制劑的制備工藝應(yīng)根據(jù)自身的實際情況研究確定。這樣可能出現(xiàn)同一古代經(jīng)典名方不同研究者確定的制備工藝存在差異的現(xiàn)象，研究者應(yīng)基于其具體設(shè)備、條件等情況，保障藥品質(zhì)量。
古籍記載已提出某些藥味需后下，或要求“香氣出”時停止煎煮并服用，可見古代醫(yī)者也注意到了揮發(fā)性成份、熱不穩(wěn)定性成份對藥物質(zhì)量的影響。因此，工藝研究中還應(yīng)就古籍中的特殊要求，關(guān)注可能與方劑功效相關(guān)的揮發(fā)性或熱不穩(wěn)定性成份。另外，工藝研究應(yīng)充分考慮商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的便利性、可操作性以及生產(chǎn)設(shè)備與工藝條件的匹配性。
4.4 多指標(biāo)綜合表征質(zhì)量，以研究成果指導(dǎo)生產(chǎn)
《指導(dǎo)原則（試行）》提出至少采用干膏率、浸出物/ 總固體、指標(biāo)成份的含量、指紋/ 特征圖譜等指標(biāo)評價商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性。其中， 干膏率是中藥復(fù)方制劑水煎工藝質(zhì)量控制的重要質(zhì)控指標(biāo)， 體現(xiàn)了傳統(tǒng)水煎煮工藝制劑的質(zhì)量控制特點， 較征求意見時提出的“出膏率”更準(zhǔn)確，可避免流浸膏中含水量不同對測定結(jié)果產(chǎn)生影響。干膏率應(yīng)作為制備過程控制指標(biāo)列入制劑的生產(chǎn)工藝， 但干膏率波動范圍的具體要求存在爭議。經(jīng)廣泛征求生產(chǎn)企業(yè)意見， 并通過分析多家生產(chǎn)企業(yè)已上市中藥制劑的干膏率數(shù)據(jù)， 為保證古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量的穩(wěn)定， 經(jīng)反復(fù)討論認(rèn)為以干膏率的波動范圍一般不超過均值的±10% 為宜。
研究者應(yīng)基于基準(zhǔn)樣品開展研究，對于不同的評價指標(biāo)應(yīng)具體問題具體分析，確定各指標(biāo)的合理限度范圍。對離散程度較大的情況，應(yīng)分析原因并采取針對性措施，控制其波動范圍，并充分利用研究成果指導(dǎo)生產(chǎn)，保證藥品質(zhì)量的相對穩(wěn)定。
4.5 做好源頭質(zhì)控和生產(chǎn)全過程質(zhì)控，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系
藥材、飲片作為中藥新藥研發(fā)和制劑生產(chǎn)的源頭，其質(zhì)量是影響中藥新藥安全、有效和質(zhì)量可控的關(guān)鍵因素。為充分保障中藥3.1 類的質(zhì)量，有必要通過研究做好藥材、飲片的源頭質(zhì)量控制。
中成藥往往經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制劑成型等多個工序，各生產(chǎn)環(huán)節(jié)均可能影響制劑質(zhì)量，對制劑進(jìn)行終端質(zhì)控存在較大局限。因此，做好各工藝環(huán)節(jié)和關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)全過程質(zhì)控，是做好源頭質(zhì)控外，保障中藥3.1類質(zhì)量的另一重要方面。
綜上，中藥3.1 類的研究應(yīng)重視作為中藥制劑原料的藥材質(zhì)量，重視飲片炮制[31] 和制劑生產(chǎn)等過程控制，建立完善原料（藥材、飲片）、關(guān)鍵中間體和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 構(gòu)建符合中藥特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，保證中藥3.1類的質(zhì)量。
4.6 關(guān)于穩(wěn)定性研究
在征求意見過程中，有意見提出申報時提交18 個月長期穩(wěn)定性考察時間過長?？紤]到中藥3.1 類屬于中藥新藥，直接申請上市，應(yīng)參照申請上市的中藥新藥要求[32] 提供穩(wěn)定性研究資料。同時，也有意見提出若穩(wěn)定性研究不充分，不利于保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定和使用安全，且獲批上市時有效期過短，不利于藥品的上市流通。因此，申報時提交的長期穩(wěn)定性考察時間不宜過短。
4.7 關(guān)于注冊申報資料的整理
與一般中藥新藥研究比較，中藥3.1 類研究增加了基準(zhǔn)樣品的制備和質(zhì)量研究，以及評價制劑和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致性的研究等內(nèi)容。因此，在整理申報注冊資料時，應(yīng)按照《中藥注冊分類及申報資料要求》將基準(zhǔn)樣品的制備研究置于“3.3.4 制備工藝研究資料”項下闡述；評價制劑和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致性的各指標(biāo)對比研究結(jié)果應(yīng)在“2.2.2 藥學(xué)研究結(jié)果分析與評價”項下匯總闡述，并在“3.3.5.7 生產(chǎn)數(shù)據(jù)和工藝驗證資料”項下闡述“干膏率”等制備過程控制指標(biāo)的對比研究內(nèi)容，在“3.4.2 質(zhì)量研究”項下闡述“浸出物”“指標(biāo)成份的含量”“指紋/ 特征圖譜”等質(zhì)量控制指標(biāo)的對比研究內(nèi)容。
5 結(jié)語
隨著健康中國戰(zhàn)略實施、人民健康需求的提升，中成藥的研發(fā)被寄予更高的要求，起草制定《指導(dǎo)原則（試行）》是為了更好地貫徹《中醫(yī)藥法》等文件精神，基于研發(fā)實踐和產(chǎn)業(yè)的實際和發(fā)展要求切實引導(dǎo)中藥3.1 類的研發(fā)。相信《指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布將進(jìn)一步促進(jìn)中藥3.1 類的研究開發(fā)，促進(jìn)中藥的傳承創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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