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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-01 21:41
1、QbD的來歷
質(zhì)量源于設(shè)計 = quality by design = QbD：相關(guān)理念最早源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。1985年，著名質(zhì)量管理學(xué)家Julan博士在總結(jié)其質(zhì)量管控經(jīng)驗和方法的基礎(chǔ)上，提出質(zhì)量源于設(shè)計，該理論同Deming的質(zhì)量十四點原則和PDCA循環(huán)、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理、今井正明的持續(xù)改善等方法和理念共同奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。
2、FDA中QbD的緣由
美國FDA提出QbD理念，是從許多的藥物不良事件和致死事件開始的。（具體許多案例可以網(wǎng)上查。國外的藥業(yè)不是一開始就好，死亡事件大把大把的，到今天這樣的地步，也是利益與政治的不斷平衡的結(jié)果。）
20世紀(jì)40年代初，為了應(yīng)對大量的藥物致死事件，美國FDA建立了GMP標(biāo)準(zhǔn)，而GMP控制質(zhì)量的主要方式是質(zhì)量源于檢測，即QbT (quality by test)；20世紀(jì)60年代初，為應(yīng)對藥物“反應(yīng)停”導(dǎo)致1萬多名嬰兒畸形的事件，頒布了《Kefauver-Harris藥品修正案》，從而保證藥物的安全性和有效性；2002年，F(xiàn)DA發(fā)布了cGMP；2004年，F(xiàn)DA再次對cGMP進行了升級，發(fā)表了《Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》，報告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議ICH納入質(zhì)量體系中。
ICH將QbD納入到自己的質(zhì)量體系當(dāng)中后，用了多個章節(jié)來解釋和闡述QbD的內(nèi)涵和運用方法。ICHQ8對QbD的定義為：
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譯文 |
以合理的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理為依據(jù)的，起始于預(yù)定的質(zhì)量目標(biāo)，注重對產(chǎn)品和工藝的理解以及對生產(chǎn)工藝過程控制的系統(tǒng)的研發(fā)方法。 |
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原文 |
A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management. |
3、ICH關(guān)于QbD的內(nèi)容
ICH Q8至ICH Q11對QbD概念的理解與實施的簡單介紹如下：
ICH Q8
詳細介紹了在藥品及其生產(chǎn)工藝的研發(fā)過程中如何應(yīng)用科學(xué)策略和質(zhì)量風(fēng)險管理策略獲取對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設(shè)計空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)依據(jù)，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險管理提供堅實基礎(chǔ)。
ICH Q9
有效的質(zhì)量風(fēng)險管理采用主動策略識別藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問題并加以控制，能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，而且還有助于管理當(dāng)局和申報企業(yè)均能更加科學(xué)、有效地進行風(fēng)險決策。重點介紹了質(zhì)量風(fēng)險管理的原則和常用分析工具。其中，質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個重要原則為：一、風(fēng)險評估應(yīng)該基于科學(xué)并用于最終保護患者利益；二、風(fēng)險管理的投入應(yīng)該與風(fēng)險等級對應(yīng)，風(fēng)險等級越高，管理投入應(yīng)越大。
ICH Q10
詳細闡述了如何采用QbD的理念、應(yīng)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險管理這兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)。其中，科學(xué)管理依據(jù)已知的科學(xué)知識和在該藥品生命周期內(nèi)(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))獲得的對產(chǎn)品及其工藝的全面理解。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的目標(biāo)：獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的要素包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。
ICH Q11
ICHQ11重點關(guān)注了原料藥的開發(fā)和制造，制藥公司在開發(fā)原料藥過程中可以按照“傳統(tǒng)”或“強化”的方法或聯(lián)合兩種方法進行。在傳統(tǒng)的方法中，對工藝參數(shù)設(shè)定數(shù)據(jù)或者范圍，原料藥的控制策略通常是基于過程的重復(fù)性和測試，可以滿足既定的驗收標(biāo)準(zhǔn)。而強化方法更加廣泛地使用風(fēng)險管理以及科學(xué)知識來識別和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工藝參數(shù)和單元操作，并在原料藥整個生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗裕渲幸舶ń⒃O(shè)計空間。
FDA認為，雖然QbD原理提出時間不長，但實際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過程中，已進行了很多QbD的實踐，只是未曾上升到理論的高度。
所以，大家不必過于驚慌，或?qū)bD抱有一種高深莫測的態(tài)度。
4、QbD過程介紹
質(zhì)量源于設(shè)計QbD，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解，及對工藝的控制,它是仿制藥研發(fā)的有效工具。QbD理念是在仿制藥研發(fā)上要求在對產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險變量進行充分研究和篩選，并建立設(shè)計空間（ DS），即影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍組合，以此加強對制藥過程的理解和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)控制。
一些關(guān)于QbD概念的英文縮寫介紹
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QTPP |
Quality Target Product Profile |
目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 |
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CQA |
Critical Quality Attributes |
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 |
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CPP |
Critical Process Parameters |
關(guān)鍵工藝參數(shù) |
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QCPP |
Quality Critical Process Parameter |
質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù) |
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RA |
Risk Assessment |
風(fēng)險評估 |
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DS |
Design Space |
設(shè)計空間 |
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CS |
Control Strategy |
控制策略 |
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PAR |
Proven Acceptable Range |
被證明可接受范圍 |
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CI |
Continual Improvement |
持續(xù)改進 |
QbD流程圖
用中國的成語形容，我感覺就是“抽絲剝繭”。只不過將抽象的概念具體化了而已。
5、GSK具體案例
下面介紹一個具體的實例，來闡述QbD是如何運用于原料藥開發(fā)過程中。
下圖葛蘭素史克公司開發(fā)的強效神經(jīng)激肽受體拮抗劑--卡索匹坦甲磺酸鹽。
合成路線如下：
Stage 1過程中，二氫吡啶酮10經(jīng)還原、水解、脫羧得到哌啶酮8。運用L-扁桃酸，經(jīng)動態(tài)動力學(xué)拆分，得到R型哌啶酮7。
Stage2過程中，R型胺化合物5經(jīng)與二氧化碳，氯化亞砜反應(yīng)得到化合物4，與化合物6反應(yīng)得到3。3與乙?；哙悍磻?yīng)，并進一步還原得到2。加入甲基磺酸通過選擇性析晶最終得到高純度的化合物1--卡索匹坦甲基磺酸鹽。
該合成路線較復(fù)雜，關(guān)注點較多，需要對每一步都進行詳細的研究與探索。
下面以stage2a步驟為例，運用QbD原則進行的過程控制策略開發(fā)作介紹。
第一步：對原料藥QTPP分析，確定CQA。
目前可以確定的CQA有原料藥的立體異構(gòu)體雜質(zhì)。并且在stage 2a過程中，可能會伴隨手性中心的消旋，因此需要對該步進行研究，以確保終產(chǎn)品異構(gòu)體雜質(zhì)合格可控。
第二步：對工藝過程的理解。
卡索匹坦有三個手性中心，理論上存在8個立體異構(gòu)體。包括卡索匹坦及其異構(gòu)體，以及另外6個非對映異構(gòu)體，6個非對映異構(gòu)體可以組成3組對映異構(gòu)體。
這些異構(gòu)體雜質(zhì)的含量都是原料藥的CQA，需要按照ICH的指導(dǎo)原則去控制。
首先，對stage2a進行研究：
化合物7通過與堿中和生成化合物6。選用碳酸鈉而不用碳酸氫鈉，是因為碳酸鈉水中溶解度更高，可以提高濃度。選用乙酸乙酯做溶劑是應(yīng)為后續(xù)的步驟都用乙酸乙酯，為了統(tǒng)一。
考察化合物6的穩(wěn)定性。
根據(jù)已有的知識基礎(chǔ)，化合物6會存在如下的消旋化過程?；衔?的消旋化產(chǎn)物13會繼續(xù)進行后續(xù)反應(yīng)，以致最終產(chǎn)生卡索匹坦的異構(gòu)體雜質(zhì)，影響原料藥CQA。
第三步：過程理解與控制策略。
對該步進行風(fēng)險評估，推測反應(yīng)溫度和乙酸乙酯的量是潛在的質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)(QCPP)。
這兩個參數(shù)在stage 2a的整個操作過程中都進行了考慮：
1) 化合物7懸浮于乙酸乙酯中；
2) 加入碳酸鈉水溶液，攪拌直至全部溶解；
3) 兩相分離；
4) 有機相分別用氯化鈉水溶液和水洗；
5) 兩相分離；
6) 有機相減壓旋干。
首先研究發(fā)現(xiàn)，3-5項操作對原料藥的CQA無影響。
對操作1進行研究，嘗試了5個實驗，不同溫度和不同乙酸乙酯體積下，隨著時間的延長，化合物7的消旋情況。
由圖可知，化合物7的消旋化收溫度和溶劑體積的影響。當(dāng)為20攝氏度時，48小時以內(nèi)基本不消旋，并且溶劑體積增大無影響。當(dāng)溫度升高至25攝氏度時，能夠保證在6小時以內(nèi)，原料的純度都可以接受。所以該步設(shè)定溫度不超過25攝氏度。
在工業(yè)生產(chǎn)時，滴加碳酸鈉水溶液需要很長時間，可能會超過6小時，但研究發(fā)現(xiàn)，滴入碳酸鈉水溶液后，化合物6很穩(wěn)定，不會發(fā)生消旋作用。
對操作2進行研究，與操作1的研究基本相同，并且發(fā)現(xiàn)該步不影響原料藥CQA。
對操作6進行研究，發(fā)現(xiàn)只有在減壓蒸餾時，溫度不超過25攝氏度，蒸餾終點乙酸乙酯含量大于2倍體積時，才能保證化合物6穩(wěn)定，不消旋。
總結(jié)以上研究，對stage 2a的QCPPs和PARs總結(jié)如下：
對stage2 按上述的范圍操作，可確保原料藥CQA里的手性異構(gòu)體可以符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。
上述的操作可接受范圍的確定只是實驗室的小規(guī)模實驗。
為了確保上述工藝范圍，放大后也同樣適用，嘗試了在2L的設(shè)備上，模擬工藝生產(chǎn)設(shè)備和工業(yè)操作準(zhǔn)則和原理，進行放大實驗研究。并且也嘗試了在可接受范圍的極限值進行實驗，研究發(fā)現(xiàn)卡索匹坦終產(chǎn)品質(zhì)量同樣合格。
結(jié)語
1，通過已有的知識對反應(yīng)進行分析，建立工藝篩選模型。通過設(shè)計空間的知識對反應(yīng)參數(shù)進行優(yōu)化與研究，并最終獲得可靠的工藝參數(shù)范圍，對工藝參數(shù)范圍的極限值研究，了解工藝的可靠性。
2，運用風(fēng)險評估的知識，確定stage 2a的工藝參數(shù)范圍，對原料藥的CQA研究較小，不屬于質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)（QCPP），只屬于質(zhì)量工藝參數(shù)（QPP）。
3，ICH關(guān)于QbD的指導(dǎo)文件，提供了一個系統(tǒng)結(jié)構(gòu)化的方法來獲取過程知識和制定可靠的工藝控制策略。
4，國內(nèi)藥企目前做的以仿制藥為主，工藝路線一般較成熟，可以有許多文獻參考資料，方向已經(jīng)在那了，只需再細微的摸索一下最合適的工藝。并且許多仿制原料藥已有相應(yīng)的USP、EP等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，大家對原料藥的質(zhì)量不是十分擔(dān)心，傾向于買回來所有的雜質(zhì)對照品，研究質(zhì)量。對QbD的理念有運用，但不是很深入。不過這也正常，畢竟ICH原則原本是針對新藥的。
5，隨著國內(nèi)的新藥不斷涌現(xiàn)，QbD的理念應(yīng)該會越來越深入的被藥企運用。與其等到那時再學(xué)，還不如現(xiàn)在就開始試著往自己的申報資料里，按QbD要求去研究，先學(xué)起來。
來源：Internet
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