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體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究[1]?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第739號(hào)）[2]和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱國家藥監(jiān)總局）《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（局令第48號(hào)）[3]中對(duì)體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)均有規(guī)定。2021年9月27日國家藥監(jiān)總局發(fā)布了《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，該指導(dǎo)原則對(duì)于科學(xué)、規(guī)范、合理地開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)具有重要的指導(dǎo)意義。體外診斷試劑根據(jù)測量結(jié)果的不同表現(xiàn)形式，可分為定量檢測試劑和定性檢測試劑[4]。本文以定量檢測體外診斷試劑為例，就該類試劑的臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)思路作簡要介紹。

（一）倫理原則

臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會(huì)審查并同意。

需考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查，確保臨床試驗(yàn)不會(huì)將受試者置于不合理的風(fēng)險(xiǎn)之中，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護(hù)人）的知情同意。

（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

法規(guī)要求：申請(qǐng)人應(yīng)在符合相關(guān)資質(zhì)要求的臨床單位開展，在滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床試驗(yàn)性能的臨床試驗(yàn)方案，所以設(shè)計(jì)方案時(shí)必須考慮以下幾點(diǎn)：符合要求的臨床試驗(yàn)單位、滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量、臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行病學(xué)背景和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

1.符合要求的臨床單位

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國家局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。要求要在符合試劑盒檢測用的樣本的地區(qū)醫(yī)院開展。第二類產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第三類或新研制產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。需進(jìn)行變更注冊(cè)臨床試驗(yàn)的，一般可選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。

2.滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量

臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間試驗(yàn)樣本量應(yīng)盡量均衡。對(duì)于定量檢測試劑，在線性范圍內(nèi)的各個(gè)濃度水平均應(yīng)有一定量的樣本例數(shù)，并著重考慮對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平的檢測性能進(jìn)行充分驗(yàn)證。

3.臨床預(yù)期用途

應(yīng)該涵蓋試劑盒的檢測方法、檢測物、說明試劑盒和用途。

4.相關(guān)疾病的流行率

需在臨床試驗(yàn)方案的背景里提及，每一份方案都應(yīng)該有一個(gè)臨床試驗(yàn)背景來描述相關(guān)疾病、目前主要檢測方法等等，相關(guān)疾病的流行率可簡單敘述。

5.臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

5.1.半定量檢測的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

臨床試驗(yàn)可采用R×C表形式總結(jié)檢測結(jié)果，并據(jù)此計(jì)算各等級(jí)的符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

5.2.定量檢測的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

5.2.1應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)繪制散點(diǎn)圖，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

5.2.2采用Bland-Altman法，計(jì)算一致性限度，評(píng)價(jià)兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。

5.2.3采用回歸分析對(duì)兩種檢測方法的一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.2.4應(yīng)特別針對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平附近的檢測結(jié)果進(jìn)行分析。

5.3.ROC分析

對(duì)于體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)，采用ROC分析方式進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)仍應(yīng)進(jìn)一步以推薦的陽性判斷值進(jìn)行靈敏度、特異度等指標(biāo)（及其置信區(qū)間）的評(píng)價(jià)。

（三）結(jié)論

綜上所述，符合要求的臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)當(dāng)包括充分的背景介紹、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和樣本的選擇、詳細(xì)的試驗(yàn)流程，充分的性能評(píng)價(jià)、合理的統(tǒng)計(jì)分析等。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理、規(guī)范、全面、才能充分的驗(yàn)證試劑的臨床性能，提升可信度。

參考文獻(xiàn)

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2021年第72號(hào))[Z].

[2]李克強(qiáng).醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例(國務(wù)院令第739號(hào))[Z].

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào))[Z].

[4]孫嶸,薛玲,于泳.體外診斷試劑(盒)定性產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)概述[J].中國醫(yī)療器械信息,2014,18(4):8-12.