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降解產(chǎn)物主要是指在水性環(huán)境(如人體)中由于水解和/或氧化過程導(dǎo)致化學(xué)鍵斷裂而形成的降解產(chǎn)物。一般認(rèn)為, 其他生物因素, 如酶、蛋白質(zhì)和細(xì)胞活性可能會改變降解速度和降解性質(zhì)。需要注意的是, 聚合物器械上可能含有單體、低聚物、溶劑、催化劑、添加劑、填充物和加工助劑等殘留物和可瀝濾物。如果這些成分存在, 可能干擾對降解產(chǎn)物的定性與定量, 對此需考慮并加以說明。要認(rèn)識到, 殘留單體可能與聚合物自身產(chǎn)生的降解產(chǎn)物相同。如果與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械含有聚合物材料，通常要考慮該材料是否存在降解風(fēng)險(xiǎn)，與之相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)是GB 16886.13-2017。

 

那么聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量到底講了什么呢？小編已為您梳理出重點(diǎn)內(nèi)容：

 

一、聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量范圍

-為準(zhǔn)備用于臨床的成品聚合物醫(yī)療器械模擬環(huán)境的降解產(chǎn)物定性與定量試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了通用要求；

-描述了兩種生成降解產(chǎn)物的試驗(yàn)方法，一種是作為篩選方法的加速降解試驗(yàn)，另一種是模擬環(huán)境的實(shí)時(shí)降解試驗(yàn)；

-適用于非吸收性聚合物，類似的但經(jīng)適當(dāng)調(diào)整的試驗(yàn)步驟也可以適用于可吸收聚合物；

-適用于成品聚合物器械因化學(xué)變化所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。

 

二、GB/T 16886.13-2017聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量術(shù)語和定義

-殘留單體：構(gòu)成聚合物鏈、仍存在于最終聚合物材料中、但未發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)成分；

-降解產(chǎn)物 ：由于聚合物材料裂解而產(chǎn)生的化學(xué)成分, 包括連續(xù)化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的任何化學(xué)成分；

-聚合物材料：由稱之為單體的單元組成的長鏈和/或交聯(lián)分子所組成的材料；

-水解降解：水（pH可以是酸、堿、中性，也可以含有其他化學(xué)成分或離子）作用下聚合物發(fā)生化學(xué)鍵的斷裂；

-氧化降解：在一種或多種氧化劑作用下的聚合物化學(xué)鍵的斷裂。

 

三、降解試驗(yàn)方法

 

1、通用步驟

 

●試驗(yàn)設(shè)計(jì)

-根據(jù)ISO10993-9 , 降解試驗(yàn)應(yīng)用于生成、定性和/或定量降解產(chǎn)物；

-如果在加速試驗(yàn)中觀察到降解發(fā)生, 降解產(chǎn)物的定性與定量可以為風(fēng)險(xiǎn)分析提供充分的信息；

-當(dāng)加速試驗(yàn)不能為風(fēng)險(xiǎn)分析提供充分的降解產(chǎn)物的定性與定量信息時(shí), 則應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)降解試驗(yàn)。

 

●最初材料表征

-用于最初材料表征的分析方法應(yīng)適合于所研究的聚合物材料；

-應(yīng)報(bào)告并論證所用的分析技術(shù)。

 

●試驗(yàn)溶液和設(shè)備

-測試溶液應(yīng)盡可能與聚合物預(yù)期使用環(huán)境相一致，如果無法模擬使用環(huán)境，則要分兩種情況考慮：1）用于水解降解的測試溶液：用符合ISO 3696的二級分析實(shí)驗(yàn)室用水或ISO 13781列舉的緩沖液；2）用于氧化降解的測試溶液：水和過氧化氫混合溶液，如符合藥典要求的3%過氧化氫溶液，或者是芬頓試劑（稀釋的過氧化氫溶液和二價(jià)鐵鹽的混合物，如100 μmolFe2+和1 mmol H2O2）；

-根據(jù)測試溶液，應(yīng)使用封閉的化學(xué)級玻璃器皿，如聚四氟乙烯或聚丙烯容器。應(yīng)使用控制裝置來評估容器中的污染物，并提供證據(jù)證明容器不會干擾分析；

-容器：應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)溶液的不同, 在封閉系統(tǒng)中使用化學(xué)級玻璃容器、聚四氟乙烯或聚丙烯容器。應(yīng)使用對照以評價(jià)容器污染物, 并應(yīng)證明容器不對分析產(chǎn)生干擾；

-天平：用于測定質(zhì)量損耗的天平應(yīng)能按所需的精確度稱量原始樣品。測定可吸收材料, 天平精確度1%是適宜的。測定設(shè)計(jì)為耐降解的材料, 天平精確度應(yīng)至少為0.1%。測定可吸收聚合物的最終樣品質(zhì)量, 天平的精確度應(yīng)為最終樣品質(zhì)量的0.1%。測定穩(wěn)定的聚合物的最終樣品質(zhì)量，天平的精確度應(yīng)為樣品總質(zhì)量的0.01%；

-干燥器：應(yīng)使用能干燥試驗(yàn)樣品至恒重且不引 起污染或揮發(fā)性降解產(chǎn)物丟失的裝置；

-真空源：能使干燥器內(nèi)達(dá)到足夠真空度( <0.5 kPa )的裝置；

-分離裝置：可采用能分離在降解研究過程中產(chǎn)生的碎片的裝置。該裝置包括惰性濾器和溫控離心機(jī)或兩者的組合設(shè)備；

-試驗(yàn)樣品數(shù)量：每個(gè)試驗(yàn)期至少應(yīng)做3 個(gè)試驗(yàn)樣品。樣品建議包括成品本身或其具有代表性的樣品。每個(gè)樣品應(yīng)單獨(dú)使用一個(gè)容器。每個(gè)試驗(yàn)期都應(yīng)做一個(gè)空白對照樣品；

-試驗(yàn)樣品的形狀和大?。涸囼?yàn)人員應(yīng)認(rèn)識到樣品的大小和形狀對產(chǎn)生降解產(chǎn)物的數(shù)量起關(guān)鍵作用。如果成品器械的一部分被用作試驗(yàn)樣品, 應(yīng)盡量避免或減少選用器械不與生物環(huán)境接觸的部分。樣品大小、形狀和表面積的選擇宜與降解溶液相適應(yīng), 并且使質(zhì)量平衡測定中達(dá)到恒定質(zhì)量的時(shí)間在可接受范圍之內(nèi)。醫(yī)療器械如由 一種以上材料構(gòu)成, 宜考慮聯(lián)合作用。建議將未計(jì)劃按本部分進(jìn)行試驗(yàn)的器械的其他有代表性部分的材料也添加到試驗(yàn)溶液中；

-質(zhì)量/體積比：試驗(yàn)樣品的質(zhì)量和試驗(yàn)溶液的體積之比宜至少是1 g∶10 mL 。樣品應(yīng)完全浸入試驗(yàn)溶液中。在試驗(yàn)報(bào)告中對選用比例進(jìn)行報(bào)告和論證。1 g∶10 mL 這個(gè)比例是確實(shí)可行的, 但使用該比例時(shí)也建議考慮降解產(chǎn)物的釋放可能干擾降解過程本身并影響降解的速度和降解反應(yīng)的平衡；

-樣品預(yù)處理：為達(dá)到質(zhì)量平衡, 樣品應(yīng)先干燥至恒重。如果器械含有易揮發(fā)成分, 應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)母稍锓椒ǎ?/span>

-pH范圍：如果涉及試驗(yàn)溶液的pH，該pH 應(yīng)保持在一適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。應(yīng)根據(jù)器械的使用部位(例如酸性胃)選擇pH值。應(yīng)考慮因生理現(xiàn)象(如炎性反應(yīng))引 起的pH 的改變。在試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)對選擇的pH值進(jìn)行說明和論證；

-質(zhì)量平衡的測定：從試驗(yàn)溶液中取出樣品后用足量的分析水沖洗。并將沖洗液及被沖下碎片收集到試驗(yàn)溶液里。將最后經(jīng)過濾或離心從液體中分離出 來的樣品和碎片干燥至恒重, 然后測定質(zhì)量平衡；

-最終材料表征：使用對最初材料表征的方法對最終材料表征；

 

2、加速降解試驗(yàn)

 

●溫度

-選擇的溫度應(yīng)高于37℃ 但低于聚合物熔化或軟化的溫度范圍；

-如適用，應(yīng)采用( 70±2 ) ℃。

 

●試驗(yàn)期

-對預(yù)期使用超過30 d 的器械, 應(yīng)采用2 d 和60 d 的試驗(yàn)期；

-對使用少于30 d 的器械, 應(yīng)采用2 d和7 d 的試驗(yàn)期。也可根據(jù)研究中的聚合物或器械的預(yù)期使用來選擇其他試驗(yàn)期；

-如選擇的溫度不是70 ℃, 可能要調(diào)整試驗(yàn)期。

 

3、在模擬環(huán)境下實(shí)時(shí)降解試驗(yàn)

 

●溫度

-在( 37±1 ) ℃ 下進(jìn)行試驗(yàn)

 

●試驗(yàn)期

-對預(yù)期使用超過30 d 的器械，應(yīng)采用1 個(gè)月 、3 個(gè)月 、6 個(gè)月 和12 個(gè)月 的試驗(yàn)期；

-對使用少于30 d的器械, 選擇其他4 個(gè)試驗(yàn)期, 但應(yīng)包含30 d；

-也可根據(jù)所研究的聚合物或器械的預(yù)期用途來選擇其他試驗(yàn)期。

 

四、試驗(yàn)步驟

 

●試驗(yàn)步驟流程圖

 

●最初材料表征

-最初材料表征應(yīng)包括成品器械中主體聚合物以及存在的殘留物質(zhì)和添加劑；

-依靠分析來獲得這些信息是很難的，所以最好從材料的供應(yīng)商或制造商處獲得這些信息。

 

●加速降解試驗(yàn)

-最初質(zhì)量的測量：干燥試驗(yàn)樣品至恒重, 測定試驗(yàn)樣品的質(zhì)量；

-樣品、碎片和溶液的分離：1、過濾分離；2、離心分離；

-分析：1、質(zhì)量平衡測定；2、最終材料表征(樣品和碎片)

-評價(jià)：1、第一種情況(無/無)；2、第二種情況(無/有)；3、第三種情況(有/無)；4、第四種情況(有/有)。

 

●模擬環(huán)境中實(shí)時(shí)降解測試

-實(shí)時(shí)降解測試的步驟和內(nèi)容與加速降解測試基本一致；

-唯一差別在于：無需根據(jù)評估結(jié)果判斷是否開展進(jìn)一步的測試。

 

五、測試報(bào)告

通常而言，一份完整的降解測試報(bào)告應(yīng)包括以下信息：

-測試材料、批次或批號、測試樣品尺寸和數(shù)量的描述；

-測試溶液和條件；

-所用測試方法的詳細(xì)描述和理由，包括特異性、靈敏度、檢測和定量限值；

-用于確定質(zhì)量損失的方法，包括精度；

-樣品的質(zhì)量/體積比，樣品的形狀；

-樣品預(yù)處理和干燥方法；

-選擇的pH；

-測試溫度、測試期；

-測試結(jié)果：質(zhì)量平衡，分子量/分布，對液、碎片或體聚合物測試結(jié)果，確定降解產(chǎn)物以及最終決定的理由；

-結(jié)論；

-原始數(shù)據(jù)保存；

-保密協(xié)議；

-數(shù)據(jù)偏移說明。