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隨著人民生活水平逐步提高、人口老齡化加劇以及醫(yī)療保障體制不斷完善，中藥在人們?nèi)粘１＝≈邪l(fā)揮著至關重要的作用；加之2019年突如其來的新冠肺炎（COVID-19）疫情蔓延全球，中藥在醫(yī)藥行業(yè)所發(fā)揮的作用越來越大，中藥產(chǎn)業(yè)迎來了良好的發(fā)展機遇。天然藥物尤其是植物藥在國外已有2000多年的研究和應用歷史，一直是藥物研發(fā)者尋找新藥的熱點。然而，由于植物藥產(chǎn)品具有多成分、作用機制不明確、缺乏嚴格的科研過程和臨床資料等原因，歐美等國家和地區(qū)一直對植物產(chǎn)品作為藥品注冊持保守態(tài)度。而日本漢方藥以較好的產(chǎn)品品質(zhì)和有效性、完善的安全性管控，得到了日本國內(nèi)甚至國際的認可，為我國經(jīng)典名方復方制劑開發(fā)提供了值得借鑒的經(jīng)驗。本文簡述了美國、歐盟對植物藥的監(jiān)管和注冊申報要求，并對我國中藥、天然藥物未來發(fā)展趨勢做出分析。

天然藥物是新藥研究的源泉，廣義的天然藥物主要是指來源于動植物及其他生物，具有明確治療作用的單一成分或多組分藥物，其中植物來源占大多數(shù)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球有80%左右的人口使用天然藥物。目前，國際上主要有四個植物藥或天然藥物市場，分別是：中國及東南亞市場，以日本及韓國為代表的傳統(tǒng)中藥市場、北美及歐洲市場、非洲及阿拉伯市場。這四個植物藥市場約占全球植物藥市場年銷量的90%。我國中藥為來源于天然產(chǎn)物及其加工品，包括植物藥、動物藥、礦物藥及部分化學、生物制品類藥物。其中植物藥源采集最廣泛，應用范圍也最廣。美國所述植物藥涵蓋植物材料、藻類、大型真菌及其組合產(chǎn)品；歐洲所述植物藥系指任何一種或幾種藥材組合、具有活性成分的制成品或由藥材與藥材原料組合、具有活性成分的制成品。日本的植物藥主要指漢方藥。因此，諸多國家和地區(qū)都根據(jù)各自的情況，對植物藥的注冊審批制定了不同的監(jiān)管政策。

01、美國對植物藥的注冊審批管理

美國食品藥品管理局（FDA）于2004年發(fā)布了《植物藥產(chǎn)品行業(yè)指南》（Guidance for Industry Botanical Drug Products），其指出：對在美國有較長使用時間的一些植物藥產(chǎn)品，在其安全性和有效性得到認可的條件下，可以在非處方藥（OTC）專論體系下或新藥申請（NDA）體系下申報，適用FD&C Act 505。2016年，F(xiàn)DA藥品審評和研究中心（Centerfor Drug Evaluation and Research，CDER）發(fā)布了《植物藥研發(fā)行業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），旨在對植物藥的注冊技術要求進行修改和細化。在該版指南中，植物藥（Botanical drug）的定義為由植物材料、藻類、大型真菌或它們的組合物制備的產(chǎn)品，其排除范圍包括：①含有動物或動物部位和/或礦物的產(chǎn)品，如果它們在傳統(tǒng)植物制劑中是微量成分（如：中醫(yī)藥學、印度傳統(tǒng)醫(yī)學），則不在排除之列；②衍生自經(jīng)遺傳修飾以產(chǎn)生單個分子實體（例如通過重組DNA技術或克?。┑闹参镌?；③用酵母、細菌、植物細胞或其他微生物發(fā)酵制得的產(chǎn)品，包括用植物作為基質(zhì)來生產(chǎn)單體成分者（如：抗生素、氨基酸和維生素）；④高度純化的物質(zhì)，無論是天然來源（如紫杉醇）或是化學修飾（如由薯蕷提取物合成的雌激素）的物質(zhì)。

該指南同時適用于:（1）如果植物原料來源于傳統(tǒng)種植或育種技術（例如非轉基因），或者如果植物原料的發(fā)酵是多種活性成分組成的天然混合物產(chǎn)品生產(chǎn)過程的一部分，適用于該指南中的相關規(guī)定。（2）對于含有合成或高度純化的藥物、生物技術或其他天然衍生的植物組合藥物，該指南通常適用于產(chǎn)品的植物部分。

根據(jù)指南要求，植物藥在OTC專論體系下和NDA申報體系下的上市申請均需要提供臨床研究數(shù)據(jù)。其中，申報前植物藥的人用史（包括作為食物或食品補充劑的歷史）所提供的安全性信息應給予考慮。FDA針對植物藥的特點，將申請初期臨床試驗（Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗）的技術要求適當降低，即對于大多數(shù)植物藥在該階段不要求必須保證其藥學特征（CMC：chemistry, manufacture and control）；同時，對于之前在美國以食品補充劑身份合法上市的植物產(chǎn)品，在沒有任何已知安全性問題，且劑量與當前使用劑量大致相同時，可以在申請初期臨床試驗時不提供更多的臨床前藥理、毒理研究材料。全新的植物藥，由于沒有人體使用歷史，F(xiàn)DA對這類植物藥的臨床前要求與小分子化學藥物沒有差異，需要做全套的藥理毒理研究，申請者可以參照ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）M3以及其他ICH、FDA相關指南開展研究。除此之外，F(xiàn)DA對于有已知安全問題、超出過往使用劑量、改變給藥途徑等的植物藥申請要求額外的藥理毒理研究。

《植物藥研發(fā)行業(yè)指南》的立法，是基于FDA認識到植物藥具有成分復雜、成分不明確、有效成分不確定、某些情況下活性也不是很確定的特點，需要采用有別于當前針對成分明確可控的化藥和生物制品不同的監(jiān)管策略。由于傳統(tǒng)植物藥有其廣泛的人用藥歷史，基于植物自身特點和藥物研發(fā)的證據(jù)鏈邏輯，F(xiàn)DA針對申請早期臨床研究所需的藥學、藥理和毒理學研究數(shù)據(jù)要求是適度寬松的。在有人用史的情況下，鼓勵植物藥進入初期臨床研究（Ⅰ期、Ⅱ期）。在藥學方面，放棄了唯成分論，可以不明確有效成分，不強制要求一定進行成分的定性和定量分析，而采取可行的替代方法確保藥品的純度穩(wěn)定性和性質(zhì)均一性。對于人體藥物代謝動力學研究，不要求進行有效成分的系統(tǒng)研究，可以采用指標成分或者替代方法，鼓勵以生物效應為指標探索時-效關系，以便確定合適的用法及用量。對于那些在美國以食品補充劑身份合法上市的植物產(chǎn)品，只要該產(chǎn)品沒有任何已知安全性問題，且其劑量與當前使用劑量大致相同，可以提供文獻支持，在申請初期臨床試驗時幾乎不需要提供新的毒理學資料。然而，基于審評證據(jù)鏈的要求，在申請臨床Ⅲ期研究及后續(xù)上市申請時，植物藥需要提供更多的安全毒理學數(shù)據(jù)。

02、歐盟對植物藥的注冊審批管理

由于歐盟所涉及的國家眾多，對植物藥的管理并不一致。為統(tǒng)一要求，2004年4月30日，歐洲議會和歐盟理事會公布了《歐盟傳統(tǒng)草藥指令2004/24/EC》（以下稱“《指令》”）（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council）。同年9月，EMEA（European Medicines Evaluation Agency）成立了草藥藥品委員會（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）。《指令》中明確植物藥（Herbal medicinal product）系指任何一種或幾種藥材組合、具有活性成分的制成品或由藥材與藥材原料組合、具有活性成分的制成品。同時，該《指令》明確了傳統(tǒng)草藥藥品（Traditional herbal medicinal product）的范圍：a）產(chǎn)品具有專門適用于傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的適應癥，這些產(chǎn)品由于其成分和用途，在沒有醫(yī)生監(jiān)督的情況下用于診斷目的或用于處方或治療監(jiān)測；b）它們有與特定作用強度和劑量相符的特定服用方法；c）口服、外用和/或吸入的制劑；d）已過Article16c(1)(c)規(guī)定的傳統(tǒng)應用期；e）藥品的傳統(tǒng)應用資料充分，特別是產(chǎn)品被證明在指定條件下使用是無害的，在長期的使用及經(jīng)驗基礎上，其藥理作用或藥效是可信的。

符合該范圍的植物藥可申請簡化注冊（Simplified registration application）。按簡化申請注冊時，有以下內(nèi)容可參考：①基于長期應用和實踐而得出的藥品有效性存在一定的合理性，因此，對于具有悠久歷史的藥品，可免做臨床試驗；②根據(jù)藥品傳統(tǒng)使用情況已證明在特定情況下使用無毒副作用，可不必要進行其臨床前研究；③在一般情況下，針對傳統(tǒng)草藥藥品，如文獻資料充分證明藥品的安全性，可減免臨床前的毒理學資料，申請時無需提供藥理和毒理研究資料；④對于不符合上述要求的草藥產(chǎn)品，則不能按該《指令》進行簡化注冊，需按全面注冊要求，幾乎等同于化學藥品。非臨床部分資料包括：①非臨床研究綜述；②非臨床研究概要；③非臨床研究報告；④毒理學內(nèi)容包括單次給藥毒性、重復給藥毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖毒性、局部耐受性和其他毒性，如抗原性、免疫毒性、機制研究、依賴性、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)和其他。