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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-03 22:19
多巴胺是一種能夠給人帶來愉悅感受的神秘物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究和治療中具有舉足輕重的位置，而一種遞質(zhì)要發(fā)揮作用，就要作用于相應(yīng)的受體，由于對多巴胺受體靶點藥物存在較大的興趣，Kailyn接下來就多巴胺及其受體類型以及對應(yīng)的疾病治療領(lǐng)域做一個簡要的介紹，讓我們一起來梳理一下圍繞多巴胺這個神秘物質(zhì)進行的藥物開發(fā)現(xiàn)狀與管線在研情況！
1、多巴胺及其受體概述
多巴胺發(fā)現(xiàn)
1957年瑞典科學(xué)家Arvid Carlsson首先發(fā)現(xiàn)了多巴胺，并提出多巴胺不僅僅是去甲腎上腺素的前體物質(zhì)，它本身也是一種位于腦部的神經(jīng)遞質(zhì)，因此Arvid Carlsson在43年后的2000年獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
現(xiàn)在人們已經(jīng)了解并認識到多巴胺普遍存在于人和動物神經(jīng)系統(tǒng)中，是一種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在愉快感覺的產(chǎn)生、傳遞以及愉快信息的存儲過程中發(fā)揮著非常重要的作用。除此之外，多巴胺也與各種上癮行為有關(guān)。兒茶酚胺是一種含有兒茶酚和胺基的神經(jīng)類物質(zhì)。通常，兒茶酚胺是指去甲腎上腺素（NA）、腎上腺素（ADR）和多巴胺（DA）。
多巴胺通路
哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有4條多巴胺神經(jīng)通路：
（1）黑質(zhì)-紋狀體通路：起始于中腦黑質(zhì)止于紋狀體；
（2）中腦-邊緣通路：起始于中腦，投射至位于腹側(cè)紋狀體的伏隔核；
（3）中腦-皮質(zhì)通路：也是從腦干腹側(cè)蓋區(qū)出發(fā)，但卻向前額葉皮質(zhì)區(qū)投射；
（4）結(jié)節(jié)-漏斗通路：該通路從下丘腦DA能神經(jīng)元發(fā)出投射至腺垂體。
多巴胺受體類型
多巴胺要想發(fā)揮作用，就要通過相應(yīng)的受體，多巴胺受體為G蛋白偶聯(lián)受體家族。根據(jù)受體對配體的不同結(jié)合力將DA受體分出 5 個亞型，然后根據(jù)它們的生物化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)，可分為D1類和D2類受體。D1類受體包括D1和D5受體，激活后升高細胞內(nèi)cAMP的水平。D2類受體包括D2，D3和D4受體，激活后可以降低細內(nèi)的cAMP水平。
多巴胺受體分布
D1受體是哺乳動物前腦分布最多的多巴胺受體，主要分布在紋狀體、伏隔核和嗅結(jié)節(jié)。D5 受體主要分布在海馬和下丘腦，與 D1 受體相比濃度和分布都非常少。多巴胺D2受體是多巴胺受體家族在哺乳動物前腦中含量第二的受體亞型，主要分布于紋狀體、伏隔核、嗅結(jié)節(jié)及黑質(zhì)中。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗帕金森和抗精神病藥物都是作用于D2樣受體( D2、D3和D4 ) 而發(fā)揮作用。D2 受體與毒品和酒精的成癮性也有很大的關(guān)系。D3受體主要分布在邊緣系統(tǒng)，D4受體分布于大腦皮層和海馬的錐體和非錐體神經(jīng)元。
2、多巴胺系統(tǒng)與疾病的關(guān)系
多巴胺系統(tǒng)與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，除了前文已經(jīng)提到的精神分裂癥和帕金森以外，還有注意缺陷多動障礙、高催乳血癥、偏頭痛、舞蹈病以及Tourette 綜合征等，但其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的作用以及確切的機制至今尚未研究透徹，多巴胺受體在神經(jīng)信號通路中調(diào)控許多重要的行為，不同區(qū)域的多巴胺受體扮演著不同的角色，本文簡要介紹在帕金森、精神分裂癥、高催乳血癥以及注意缺陷多動障礙藥物中的應(yīng)用。
帕金森病
帕金森病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，也是一種較常見的中老年疾病。我國65歲以上人群總體患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而升高，給家庭和社會都帶來了沉重的負擔(dān)。1950年人們在研究大腦神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)松弛藥作用機制的時候，發(fā)現(xiàn)了多巴胺在錐體外系運動障礙中的作用，從而發(fā)現(xiàn)了帕金森病的發(fā)病機制是由于人中腦黑質(zhì)中缺乏多巴胺這種神經(jīng)遞質(zhì)。這種缺少是由于產(chǎn)生多巴胺的細胞死亡引起的，但是這種細胞死亡的原因是未知的。在病程早期，最明顯的癥狀與運動有關(guān)，包括晃動、僵硬、緩慢運動以及行走困難等，晚期會出現(xiàn)認知和行為上的問題。
針對該作用機制，治療帕金森應(yīng)用最廣的治療方法是給予左旋多巴，左旋多巴是一種多巴胺的前體。與多巴胺不同，左旋多巴能夠穿過血腦屏障。它通常與外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴或芐絲肼共同給藥，以減少在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺的量，從而增加進入大腦的左旋多巴的量。
左旋多巴治療不能恢復(fù)已經(jīng)喪失功能的多巴胺細胞，但它會促使剩余的細胞產(chǎn)生更多的多巴胺，從而至少在一定程度上補償了損失，但是在晚期階段，這種治療開始失敗，因為細胞損失非常嚴重，以至于不管左旋多巴水平如何，剩余的細胞也不能產(chǎn)生足夠的多巴胺。除此之外當(dāng)左旋多巴長時間給藥時，通常會出現(xiàn)各種令人不快的副作用，例如運動障礙。
另一種思路就是多巴胺受體激動劑類藥物，該類藥物最初是作為以左旋多巴為主要藥物的情緒波動和運動障礙的輔助藥物，主要的目的是加強左旋多巴單藥治療的療效以及延緩左旋多巴引起的運動并發(fā)癥。多巴胺受體激動劑產(chǎn)生的效果是顯著的，但有輕微的不良反應(yīng)（如嗜睡、幻覺、失眠、惡心和便秘）。
一些麥角生物堿類物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)有多巴胺受體激動作用，被開發(fā)用于帕金森的治療，如溴隱亭和培高利特等。但由于該類藥物可導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化，目前已不主張使用，其中培高利特在在國內(nèi)外已退市。
目前在用于帕金森治療的多巴胺受體激動劑大多推崇非麥角激動劑為首選藥物，尤其適用于早發(fā)型帕金森病患者的病程初期。因為，這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，從而預(yù)防或減少運動并發(fā)癥的發(fā)生。
表1 用于治療帕金森的主要非麥角類DR激動劑藥物
精神分裂癥
精神分裂癥是一種以思維、情感、行為異常，精神活動與環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征的一種嚴重精神障礙，多發(fā)病于青壯年。在世界人口中的終生患病率為0.5%～1%；占全球范圍內(nèi)15～44歲人群疾病負擔(dān)的2.6%，是世界上導(dǎo)致殘疾的第四大原因。精神分裂癥的病因仍未查明，發(fā)病機制有多種假說，其中被最廣泛接受的是“多巴胺假說”。此假說認為多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的紊亂，造成多巴胺在大腦額皮質(zhì)功能低下和在大腦邊緣通路的紋狀體過度活躍。
縱觀抗精神病藥物的發(fā)展過程，可以分為傳統(tǒng)（典型）抗精神病藥和非傳統(tǒng)（非典型）抗精神病藥兩大類。傳統(tǒng)抗精神病藥物誕生于1952 年，主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等。通過阻斷中腦-邊緣-皮質(zhì)DA通路D2受體，發(fā)揮抗精神病作用，主要治療各種精神病性癥狀。由于藥物不良反應(yīng)較多，目前已是精神分裂癥的二線用藥。
非傳統(tǒng)抗精神病藥物的藥理特征是拮抗5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D2）受體。他們具有較高的5-HT2受體阻斷作用，稱為多巴胺-5-羥色胺受體拮抗劑（SDAs），對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮等。這類藥物臨床作用譜廣、引發(fā)錐體外系反應(yīng)（EPS）比率較小或不明顯。目前除氯氮平因為嚴重的不良反應(yīng)外，該類藥物為精神分裂癥的一線用藥。
除此之外， 多巴胺受體部分激動劑阿立哌唑，其作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典型抗精神病藥物，具有D2和 5-HT1A 受體雙重部分激動作用，對5-HT2A有拮抗作用?？墒苟喟桶吩谶^多和過少之間維持一種平衡，有學(xué)者將其稱為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。
表2 用于精神分裂癥的主要治療藥物
高催乳血癥
各種原因引起外周血清催乳素水平持續(xù)高于正常值的狀態(tài)稱為高催乳血癥（HPRL）。正常育齡期婦女血清PRL水平一般低于30ng/ml（即1.36nmol/L）。有報道，25～34歲婦女中高PRL血癥的年發(fā)病率為23.9/10萬，高于男性。繼發(fā)性閉經(jīng)及閉經(jīng)泌乳患者中高PRL血癥各占10%～25%及70%～80%。高PRL血癥中異常泌乳約占90%。月經(jīng)正常的婦女中5%～10%可有泌乳，月經(jīng)正常伴泌乳的婦女中27%有高PRL血癥。
表3 各國高催乳血癥藥物治療推薦情況表
由上表可以看到目前在各國高催乳血癥治療指南或共識中推薦藥物只有麥角類多巴胺受體激動劑，由于心臟瓣膜纖維化以及腹膜纖維化等纖維化風(fēng)險，麥角類多巴胺受體激動劑在帕金森治療領(lǐng)域已經(jīng)不做一線推薦治療，但是在高催乳血癥領(lǐng)域由于沒有其他藥物治療選擇，且用量相對于帕金森治療用量要小，因此麥角類多巴胺受體激動劑仍然是高催乳血癥一線且唯一的藥物治療選擇。
注意缺陷多動障礙
注意缺陷多動障礙(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD) 亦稱兒童多動綜合征，主要表現(xiàn)為與年齡不相稱的注意力分散，注意廣度縮小，不分場合的過度活動和情緒沖動，并伴有認知障礙和學(xué)習(xí)困難，智力正常或接近正常。ADHD常見于學(xué)齡期兒童。ADHD 是最常見的兒童精神障礙疾病，全球3%～5%的兒童患有該疾病。
多巴胺受體D 4的等位基因結(jié)構(gòu)異常與兒童注意缺陷多動障礙有關(guān)。用于治療ADHD 的藥物，包括哌甲酯和安非他明，對大腦中的多巴胺信號均有顯著的影響。幾十年來，ADHD治療領(lǐng)域一直沒有新分子實體獲批為ADHD 的治療帶來質(zhì)的飛躍，所以制劑學(xué)家們一直在對老藥進行制劑改良。
哌甲酯被認為通過阻斷突觸前神經(jīng)元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質(zhì)釋放至外神經(jīng)元間隙。目前我國進口的鹽酸哌甲酯緩釋片，商品名“專注達”，是應(yīng)用美國ALZA公司采用口腔滲透（Oral osmotic，OROS）系統(tǒng)的設(shè)計，藥物近零級動力學(xué)釋放，只需日服一次，藥物峰谷效應(yīng)明顯降低，副作用明顯減少。
3、多巴胺受體靶點在研藥物
表4 多巴胺受體在研藥物列表
Kailyn查找了全球處于注冊前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要作用靶點為多巴胺受體的在研藥物，共計7款。其中精神分裂癥相關(guān)藥物3款，處于臨床2期和3期階段，帕金森相關(guān)藥物2款，處于臨床2期階段，雷-尼二氏綜合征治療藥物1款，外傷性腦損傷1款，管線在研藥物總體數(shù)量相對較少。
RP-5063
RP5063是美國Reviva公司開發(fā)的一種新化學(xué)實體，具有多模式調(diào)節(jié)5-羥色胺和多巴胺信號通路的新型機制。目前有包含多動缺陷注意障礙、重度抑郁、帕金森精神病、阿爾茨海默癥精神病、分裂情感障礙以及雙相障礙、肺動脈高壓以及特發(fā)性肺纖維化等多項適應(yīng)癥處于臨床或者臨床前階段中。精神分裂癥適應(yīng)癥進度最快，處于III期臨床試驗階段。2018年FDA還授予RP5063治療特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的孤兒藥地位。
Aplindore
Aplindore最初是由惠氏公司（后被輝瑞收購）開發(fā)的一種新化學(xué)實體，為多巴胺D2 /D3受體激動劑。在惠氏公司進行的Ⅰ、Ⅱ期劑量范圍研究中未發(fā)現(xiàn)Aplindore治療帕金森病和RLS的有效劑量范圍從而終止了研究。后Neurogen（后被Ligand收購）發(fā)現(xiàn)Aplindore的有效劑量明顯低于其他多巴胺激動劑類藥物，所以于2009年獲得了開發(fā)許可權(quán)。從之前Neurogen公布的Ⅱa期陽性結(jié)果來看，Aplindore在低劑量下即可獲得良好的耐受性和高療效。
Ecopipam
Ecopipam最初是由先靈葆雅公司（后被美國默克收購）開發(fā)的一種新化學(xué)實體，為多巴胺D1 /D5受體拮抗劑。在最初進行的精神分裂癥研究中被證明無效。目前正在進行成癮性賭博、Tourette綜合癥以及雷-尼二氏綜合征的臨床試驗。
4、結(jié) 語
多巴胺這個存在于人類大腦中能夠讓人產(chǎn)生愉悅感覺的神秘物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)深刻影響了現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)的發(fā)展，基于對多巴胺及其受體的研究，目前包括多巴胺受體激動劑和拮抗劑多個治療藥物已經(jīng)在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中顯示出了確切的療效，可以說功不可沒。
但是由于人類大腦機能本身的復(fù)雜性以及對其研究的不斷深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)依靠單一的靶點并不能完美地解決所有的問題，如精神分裂癥治療藥物越來越側(cè)重于多靶點藥物的開發(fā)，結(jié)合目前多巴胺受體在研藥物并不多的現(xiàn)狀也印證了該觀點。
同時多巴胺受體激動藥物還可能造成藥物成癮等一系列問題，那么如何減少多巴胺受體靶點藥物的不良反應(yīng)以及如何提供長久有效的作用可能是未來以多巴胺受體為靶點藥物越來越關(guān)注的問題，至于疾病的深入解決我們推斷還是需要交給多靶點協(xié)同作用藥物?。。?/span>
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來源：Internet
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