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一般而言，一款新藥（化藥小分子）的研發(fā)流程包括以下幾個階段：探索階段，藥學(xué)研究階段，臨床前生物研究階段，臨床研究階段，以及臨床后的審批上市。

2012年阿達(dá)木單抗榮登“藥王”寶座，2014年起PD1/PD-L1掀起的免疫治療熱潮，以及ADC藥物、雙/多功能抗體等新型藥物形式不斷創(chuàng)新，大分子藥物開發(fā)進(jìn)入了一個黃金時代，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)緊跟全球步伐，各類生物技術(shù)公司如雨后春筍。

那么大分子生物藥研發(fā)流程是什么樣的呢？和小分子化學(xué)藥的研發(fā)流程有什么聯(lián)系和區(qū)別呢？作者JZ找到兩張圖基本可以解釋這兩個問題。

如下是更詳細(xì)的大分子抗體藥物開發(fā)全流程：

1分子序列確認(rèn)

類似于小分子化學(xué)藥的PCC（臨床前候選化合物），大分子藥物最核心的需要確認(rèn)產(chǎn)品的氨基酸序列，即候選分子。常規(guī)流程如下圖。

收集信息，確認(rèn)靶點(diǎn)，擬定欲開發(fā)抗體藥物的形式（如單抗、雙抗、ADC等）。之后進(jìn)行抗原制備，并選擇合適的動物進(jìn)行免疫。利用雜交瘤、抗體庫、單B細(xì)胞克隆等篩選技術(shù)對產(chǎn)生的抗體進(jìn)行篩選，得到陽性的克隆，測序后，對瞬時轉(zhuǎn)染（瞬轉(zhuǎn)）表達(dá)mg蛋白進(jìn)行一系列的成藥性分析，并進(jìn)一步優(yōu)化。反復(fù)此過程，直到得到若干候選分子。之后對若干候選分子進(jìn)行更大量（g級）的瞬轉(zhuǎn)表達(dá)或直接用穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株表達(dá)蛋白，在體外動物模型上確認(rèn)其有效性和安全性，綜合各方面指標(biāo)，確認(rèn)最終分子序列。如需進(jìn)一步完成ADC、雙抗等類型，則將其候選分子進(jìn)行進(jìn)一步設(shè)計組合優(yōu)化，再進(jìn)行進(jìn)一步的成藥性評估和動物模型評估，以確定最終的最優(yōu)組合結(jié)構(gòu)。

2臨床前研究

該部分主要包括：

1、CMC工藝開發(fā)，包括：穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株的構(gòu)建、上下游工藝、制劑工藝、分析方法開發(fā)。（上下游工藝的區(qū)別：上游工藝開發(fā)專注于細(xì)胞擴(kuò)增和細(xì)胞培養(yǎng)以生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，下游工藝研發(fā)專注于純化。）

2、建立細(xì)胞庫系統(tǒng)、進(jìn)行上下游工藝放大確認(rèn)、分析方法驗(yàn)證。

3、進(jìn)行中試批次放大生產(chǎn)，進(jìn)而完成一系列穩(wěn)定性研究、結(jié)構(gòu)表征研究、毒理學(xué)研究、藥效學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究，以及生產(chǎn)過程中細(xì)胞庫、生產(chǎn)終末細(xì)胞、細(xì)胞培養(yǎng)收獲液鑒定和除病毒能力驗(yàn)證。

4、整理、撰寫資料進(jìn)行臨床試驗(yàn)申請（IND）。

3臨床試驗(yàn)和CMC開發(fā)

該部分為臨床試驗(yàn)和CMC開發(fā)工作。

臨床試驗(yàn)分為四期，在上市前進(jìn)行Ⅰ-Ⅲ期，Ⅰ期在正常人體進(jìn)行（抗腫瘤藥等特殊藥品，直接對患者上進(jìn)行），主要是安全性評估；Ⅱ期在患者上進(jìn)行，主要是有效性評估；Ⅲ期會對更多的患者進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，進(jìn)一步評估有效性和安全性，符合新藥上市申請（NDA/BLA）并撰寫注冊資料提交上市。在上市后進(jìn)行Ⅳ期，考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 

在臨床試驗(yàn)過程中，CMC開發(fā)工作需同步進(jìn)行，主要包括工藝優(yōu)化、工藝鑒定以及工藝驗(yàn)證，對上下游工藝、制劑工藝、分析方法進(jìn)行進(jìn)一步的完善，進(jìn)一步細(xì)化控制策略和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時調(diào)試生產(chǎn)設(shè)備，提高工藝與設(shè)備的適配性，以確保商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。最終鎖定各項工藝、方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到Ⅲ期臨床指標(biāo)即可進(jìn)行新藥上市申請（NDA/BLA），獲批后即可開展商業(yè)化生產(chǎn)(MFG)，供應(yīng)給患者用藥。