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衛(wèi)生和健康事業(yè)發(fā)展有賴于先進(jìn)醫(yī)療科學(xué)技術(shù)以及醫(yī)療材料的持續(xù)、快速、穩(wěn)定的發(fā)展。伴隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)水平的不斷提升，聚乳酸材料憑借其環(huán)保性優(yōu)勢(shì)突破了傳統(tǒng)醫(yī)療材料的應(yīng)用框架、模式、種類的限制，已然在我國(guó)醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域之中得到了廣泛推廣與應(yīng)用，并取得較多的實(shí)質(zhì)性應(yīng)用效果。

 

文章從乳酸直接縮聚法、乳酸催化法兩種常見聚乳酸材料合成方式研究入手，從骨折內(nèi)固定材料、眼科植入材料、組織工程支架材料、藥物控釋材料等方向闡述了聚乳酸材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具體應(yīng)用，希望能夠借此大力推動(dòng)我國(guó)醫(yī)療事業(yè)向著持續(xù)、穩(wěn)定、健康的方向發(fā)展。 

 

聚乳酸（Polylactic Acid，PLA）是一種人工合成的、可由微生物充分降解的熱塑性脂肪族聚酯。其主要生產(chǎn)合成原料——乳酸具有顯著的環(huán)保性、無(wú)毒無(wú)害、可再生以及良好的生物相容性應(yīng)用特征優(yōu)勢(shì)。

 

聚乳酸材料在生物體內(nèi)可被充分有效降解為二氧化碳和水。基于當(dāng)前我國(guó)全面推進(jìn)的現(xiàn)代化醫(yī)療服務(wù)體系建設(shè)規(guī)劃和醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)規(guī)劃，以及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的基本要求，聚乳酸材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中將擁有著更加寬廣的應(yīng)用前景。 

 

早在20世紀(jì)30年代，國(guó)外科研人員就已經(jīng)開始著手研究聚乳酸材料的合成和實(shí)際應(yīng)用，但受限于當(dāng)時(shí)的科技環(huán)境和生產(chǎn)成本，直至 20 世紀(jì) 80 年代末， 聚乳酸材料憑借現(xiàn)代化生產(chǎn)工藝的升級(jí)和其在人體降解產(chǎn)物的顯著安全性應(yīng)用成效才被世界各國(guó)接受。 

 

1995年美國(guó)食品與藥物管理局正式批準(zhǔn)了聚乳酸以及其衍生物作為生物降解醫(yī)用材料運(yùn)用于臨床。近些年來(lái)，聚乳酸材料憑借其良好的可塑性、環(huán)保性特征優(yōu)勢(shì)，在外科手術(shù)縫合線、藥用控制系統(tǒng)、人造皮膚、眼科、牙科等相關(guān)醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中，應(yīng)用范圍與應(yīng)用比例大幅度提升。

 

此外，伴隨著聚乳酸材料生產(chǎn)工藝技術(shù)的提升，以及在臨床之中的廣泛運(yùn)用以及在相關(guān)科研人員、一線臨床工作者的高度支持下，聚乳酸材料生長(zhǎng)成本大幅度降低，為聚乳酸材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中擁有更加寬廣的應(yīng)用前景提升了可能。

 

聚乳酸的合成

 

聚乳酸材料從環(huán)保性、能源性、安全性三個(gè)角度均具有著較高的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)，聚乳酸材料的合成與生產(chǎn)已然成為了化工與生物科研領(lǐng)域重要的研究課題。當(dāng)前，我國(guó)聚乳酸材料生產(chǎn)力求解決“無(wú)材可用”“有材不好用”“好材不敢用”等直接影響著聚乳酸材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的長(zhǎng)期應(yīng)用和可持續(xù)性供給的問(wèn)題。從聚乳酸材料合成層面來(lái)看，主要包括2種合成方式：①乳酸直接縮聚法，②乳酸催化法（又稱“丙 交酯開環(huán)聚合法”） 

 

1.乳酸直接縮聚法 

 

乳酸直接縮聚法，具有合成工藝操作簡(jiǎn)便，能夠有效地降低聚乳酸材料的生產(chǎn)成本。但是，采用乳酸直接縮聚法在直接聚合過(guò)程之中有小分子產(chǎn)物—— H?O的存在，合成的聚乳酸材料的相對(duì)分子量小于 4000，強(qiáng)度過(guò)低，這使得其在醫(yī)療領(lǐng)域中的運(yùn)用具有很大的局限性。

 

圖1 乳酸直接縮聚法

 

2.乳酸催化法 

 

乳酸催化法，又稱“丙交酯開環(huán)聚合法”。采用丙交酯開環(huán)聚合法是通過(guò)將乳酸脫水環(huán)化制成丙交酯，并且經(jīng)過(guò)重新結(jié)晶過(guò)程之后，通過(guò)丙交酯開環(huán)聚合制成，實(shí)現(xiàn)了由低分子量聚乳酸到高分子量聚乳酸的提升。與乳酸直接縮聚法相比，丙交酯開環(huán)聚合法所得到的聚合乳酸分子量可以達(dá)到100萬(wàn)左右，強(qiáng)度較高。

 

因此，采用丙交酯開環(huán)聚合法生產(chǎn)的聚乳酸材料質(zhì)量較高、應(yīng)用范圍較廣，但是，由于丙交酯開環(huán)聚合法在制備過(guò)程之中需要加入大量催化劑及試劑，因此，成本較高。

 

圖2 丙交酯開環(huán)聚合法

 

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

 

1.骨折內(nèi)固定材料 

 

20世紀(jì)70年代，各國(guó)科研工作者開始嘗試將可吸收聚合物作為骨折內(nèi)固定材料進(jìn)行醫(yī)學(xué)應(yīng)用探索。例如，將聚乳酸類材料制作的螺釘和板放置于狗的下頜骨骨折處，進(jìn)而觀測(cè)聚乳酸類材料在狗下頜術(shù)后恢復(fù)之中生物降解效果。

 

但是，由于受當(dāng)時(shí)科學(xué)技術(shù)發(fā)展整體水平以及聚乳酸生產(chǎn)工藝的局限，當(dāng)時(shí)生產(chǎn)的 聚乳酸材料難以具備優(yōu)良的延展性，在具體的醫(yī)學(xué)實(shí)踐應(yīng)用中未能滿足矯形外科骨折內(nèi)固定的要求。然而，關(guān)于聚乳酸類材料在骨折類患者醫(yī)治中的應(yīng)用研究并未停止。

 

20世紀(jì)80年代，科研工作者與醫(yī)學(xué)工作者的持續(xù)努力研究發(fā)現(xiàn)，左旋聚乳酸 （PLLA） 的降解速度比外消旋聚乳酸（PDLLA）緩慢，并且在與傳統(tǒng)金屬板釘骨折內(nèi)固定材料相比，并無(wú)顯著差異性。

 

因此，認(rèn)為將左旋聚乳酸作為骨折內(nèi)固定材料可取得更為優(yōu)良的醫(yī)療效果。但是，后續(xù)研究證明，左旋聚乳酸 （PLLA） 后續(xù)緩慢降解過(guò)程之中，會(huì)出現(xiàn)系列并發(fā)癥。外消旋聚乳酸（PDLLA）作為具有更好生物相融性的特征，更為后續(xù)研究者所青睞。 

 

骨折內(nèi)固定材料作為能夠直接將患者斷骨內(nèi)或外斷骨固定以確保骨折端復(fù)位的材料，要求其具有實(shí)用性、穩(wěn)定性、適配性等特征。傳統(tǒng)骨折內(nèi)固定材料一般由不銹鋼、鈦及合金構(gòu)成。此類骨折內(nèi)固定材料與人體的骨骼生長(zhǎng)環(huán)境、骨骼本身特質(zhì)具有顯著的差異性，即由不銹鋼、鈦或合金構(gòu)成的傳統(tǒng)骨折內(nèi)固定材料，剛性與患者體內(nèi)骨骼剛性不同。

 

這使得其雖然能夠確保在患者體內(nèi)保持正確的骨骼生長(zhǎng)位置，但同時(shí)它也會(huì)破壞患者原有的骨骼應(yīng)力分布環(huán)境，阻止患者周圍骨痂形成速率，進(jìn)而導(dǎo)致導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及骨萎縮。因此，傳統(tǒng)骨折內(nèi)固定材料必須在患者病愈后（后愈合階段） 進(jìn)行二次手術(shù)，取出固定裝置，大大增加了患者的痛苦。 

 

骨折內(nèi)固定材料特征要求以及聚乳酸材料的主要特征對(duì)比可發(fā)現(xiàn)，聚乳酸材料由于具有優(yōu)良的生物相容性，能夠有效地適配于當(dāng)前我國(guó)骨折患者醫(yī)治環(huán)境。將聚乳酸材料作為骨折內(nèi)固定材料進(jìn)行合理應(yīng)用，將不會(huì)在患者體內(nèi)產(chǎn)生排異反應(yīng)。

 

相比傳統(tǒng)的骨折內(nèi)固定材料，聚乳酸材料可以充分契合患者體內(nèi)的骨骼生長(zhǎng)環(huán)境，同時(shí)，在將由聚乳酸材料制成的骨折內(nèi)固定器置入患者體內(nèi)后，可按照病愈時(shí)間調(diào)整骨折內(nèi)固定器的降解速率，患者無(wú)需經(jīng)歷二次手術(shù)，可通過(guò)自身的生物代謝，將骨折內(nèi)固定材料進(jìn)行排除，因此，聚乳酸材料能在骨折類病患的醫(yī)治中得以有效應(yīng)用。 

 

但是，聚乳酸類材料也有作為骨折內(nèi)固定材料的應(yīng)用缺陷，即如果患者出現(xiàn)大量骨質(zhì)缺損狀況時(shí)，如果僅采用聚乳酸類材料，則會(huì)因其不具有骨傳導(dǎo)性的 特征，很難以為骨骼生長(zhǎng)提供優(yōu)良的環(huán)境并修復(fù)全骨。

 

聚乳酸材料在骨骼承力部位的應(yīng)用效果不甚明顯，不能滿足新生骨骼的應(yīng)力承受要求。另外，聚乳酸類材料在生物體內(nèi)的降解速率不均衡，早期過(guò)快而 后期過(guò)慢。當(dāng)新生骨組織生長(zhǎng)發(fā)育后，仍有部分殘留物存于患者體內(nèi)，易引發(fā)并發(fā)癥。 

 

2.眼科植入材料 

 

視網(wǎng)膜脫落作為致盲率極高的眼科疾病，在手術(shù)治療存在較高的醫(yī)治難度。傳統(tǒng)視網(wǎng)膜脫落手術(shù)治療過(guò)程中，一般采用眼鞏膜表面植入硅橡膠和硅橡膠海綿填充物方式。硅橡膠和硅橡膠海綿的生物相容性較差，因此，在植入患者體內(nèi)后往往會(huì)發(fā)生生物機(jī)體異物反應(yīng)，不利于視網(wǎng)膜脫落患者術(shù)后恢復(fù)。

 

聚乳酸材料憑借其優(yōu)良的生物降解性和生物相容性能夠滿足視網(wǎng)膜脫落眼科疾病的材料應(yīng)用需求，解決傳統(tǒng)填充材料在醫(yī)治過(guò)程中出現(xiàn)的排異問(wèn)題。

 

聚乳酸類材料的密度為 1.20~1.30kg/L，特性粘度 IV：0.2~8dL/g，同時(shí)，其還具有優(yōu)良的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率，分別為 40~60MPa 和 4%~10%。過(guò)科學(xué)實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，聚乳酸材料的彈性模量為 3000~4000MPa，彎曲模量為 100~150MPa，這種力學(xué)性能和理化性質(zhì)決定了聚乳酸材料具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性和抗溶劑性。

 

因此，在眼科類疾病醫(yī)治過(guò)程中，聚乳酸材料可以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的手術(shù)環(huán)境和眼內(nèi)環(huán)境，具有優(yōu)良的抗異性和穩(wěn)定性。根據(jù)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科陳建斌主治醫(yī)師開展的相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，在5%，10%，20%的PDLLA鹽酸左旋氧氟沙星眼內(nèi)緩釋植片的制備過(guò)程中，由聚乳酸材料制作的左旋氧氟沙星眼內(nèi)緩釋植片，在體外釋藥研究中具有優(yōu)良的藥物緩釋性和結(jié)果表征。

 

另外，北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科中心劉瑜玲在探索生物降解性的阿霉素聚乳酸微球 （ADRPLA-MS） 對(duì)兔眼實(shí)驗(yàn)性增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的防治作用實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一次性注入含10g 阿霉素的生物降解性聚乳酸微球能夠有效地減少牽引性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率。 

 

此外，將聚乳酸類材料作為眼科植入材料進(jìn)行應(yīng)用，還能夠解決白內(nèi)障、青光眼、角膜移植等眼科疾病，其在眼科中的應(yīng)用具有優(yōu)良的前景。 

 

3.組織工程支架材料 

 

伴隨著我國(guó)組織工程與再生醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)的快速發(fā)展，聚乳酸材料作為組織工程支架材料研究與各學(xué)科交叉與融合的重要組成部分，也得到科研人員與一 線醫(yī)務(wù)人員的高度關(guān)注與廣泛研究。

 

從方法層面來(lái)劃分，組織工程大致可分為“純活性細(xì)胞體系”“純生物材料體系”以及“綜合體系”。所謂“綜合體系” 是指“生物材料與活動(dòng)細(xì)胞融合的混雜體系”。當(dāng)前，“綜合體系”是組織工程之中最受關(guān)注。

 

組織工程支架（scaffold for tissue engineering），是指“在組織工程中，為細(xì)胞生長(zhǎng)輸送營(yíng)養(yǎng)及排泄代謝產(chǎn)物的三維多孔結(jié)構(gòu)的細(xì)胞載體”。根據(jù)組織工程的基本要求，應(yīng)用于人體的組織工程支架材料，必須具有優(yōu)良的生物相容性和無(wú)毒性表征，聚乳酸材料可以有效地適配組織工程支架材料的各類具體應(yīng)用需求。

 

聚乳酸材料在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中操作靈活性較高，當(dāng)前完全可以通過(guò)必要的科學(xué)技術(shù)和控制手段，生產(chǎn)出包覆纖維或多孔海綿體的醫(yī)療材料，能與組織活體細(xì)胞結(jié)合，并可植入生物體內(nèi)，為細(xì)胞提供獲取營(yíng)養(yǎng)、氣體交換、排泄廢物和生長(zhǎng)發(fā)育的場(chǎng)所，支持生物形成新的具有形態(tài)和功能的組織器官。同時(shí)，其憑借有孔結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的機(jī)械強(qiáng)度、合理的幾何形態(tài)滿足生物組織工程支架在臨床應(yīng)用。

 

4.藥物控釋材料 

 

理想藥物釋放體系需要具備如下功能與特質(zhì)：① 藥物控制釋放功能，使血藥濃度能維持在所需正常范圍內(nèi)；②藥物靶向釋放功能，使藥物能夠精準(zhǔn)輸送到 治療目標(biāo)部位；③補(bǔ)藥量少；④毒副作用低；⑤服用方便，易于被患者接受；⑥在正常環(huán)境下，具有化學(xué)與物理穩(wěn)定性。 

 

藥物控釋材料是藥物釋放體系的重要組成部分，也是直接影響藥效的主要因素。藥物釋放載體主要包含天然型載體和合成性載體，天然性載體一般由有機(jī)材料、無(wú)機(jī)材料、高分子材料制成，而合成性載體主要由有機(jī)材料、無(wú)機(jī)材料、高分子材料、復(fù)合材料和生物降解性和非生物降解性材料構(gòu)成。 

 

藥物控釋材料是保證藥物以恒定速度在一定時(shí)間內(nèi)從材料中釋放的過(guò)程，實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放，可以讓藥物在血液中保持對(duì)疾病治療所需的最低濃度，保持血藥濃度恒定，避免了濃度偏高時(shí)藥物中毒，偏低時(shí)治療無(wú)效的問(wèn)題。

 

通常條件下藥物載體采用高分子材料時(shí)，高分子材料載體中藥物含量的減少與釋放速度的降低呈現(xiàn)正相關(guān)狀態(tài)，藥物釋放速率往往呈現(xiàn)非恒量釋放狀態(tài)。如果采用可生物降解高分子材料（聚乳酸材料）替換普通高分子材料作為藥物載體后，可生物降解高分子伴隨著在患者體內(nèi)逐漸降解，其共聚物結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生由緊湊到疏松的持續(xù)變化。

 

因此，可以通過(guò)控制藥物釋放速率與生物降解高分子載體之中藥物減少量之間的比例，進(jìn)而控制生物降解高分子載體結(jié)構(gòu)的變動(dòng)幅度，則可使載體內(nèi)所含藥物溶解與擴(kuò)散阻力變小，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)期恒量釋放。

 

此外，末端沒有修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）比末端修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物有更小的突釋和更大的釋放率。根據(jù)聚乳酸材料的這一特點(diǎn)，可以通過(guò)選擇藥物與聚乳酸-羥基乙酸共聚物的結(jié)合方式控制藥物的釋放效率，呈現(xiàn)優(yōu)良、穩(wěn)定的治療效果。 

 

由此可見，聚乳酸材料具有生物相容性和生物降解性，降解產(chǎn)物能夠滿足無(wú)毒和不發(fā)生炎癥反應(yīng)的應(yīng)用要求，聚乳酸材料的降解能夠發(fā)生在一個(gè)合理的期間內(nèi)，具有可加工性、可消毒性以及良好的力學(xué)性能。 

 

結(jié)語(yǔ)

 

伴隨我國(guó)工業(yè)技術(shù)水平的提升、醫(yī)療科研水平的不斷進(jìn)步，加強(qiáng)聚乳酸材料的生產(chǎn)和研究，可打破原有的醫(yī)療材料應(yīng)用框架限制以及臨床應(yīng)用限制，進(jìn)而切實(shí)改善與提升當(dāng)前我國(guó)醫(yī)療環(huán)境水平。

 

同時(shí)，在日后的研究中，可將重點(diǎn)分析聚乳酸類材料的生物降解性，通過(guò)相關(guān)現(xiàn)代化手段和科學(xué)實(shí)驗(yàn)、研究理念，掌握聚乳酸材料的降解機(jī)理、合成工藝，使聚乳酸材料能夠與生物醫(yī)學(xué)和材料學(xué)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合。希望能夠拓展聚乳酸類材料將在骨折內(nèi)固定材料、眼科植入材料、組織工程支架材料、藥物控釋材料的應(yīng)用范圍。