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  起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥開發(fā)的重要組成部分，對一個藥品的監(jiān)管通常從起始物料開始，如在原料藥注冊申報資料中，要從起始物料開始原料藥生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述；在原料藥商業(yè)生產(chǎn)時，GMP要求的實施也是以起始物料引入反應(yīng)進(jìn)程為起點的；一般而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注于起始物料之后的變更，包括起始物料來源及質(zhì)量控制要求的變更，而對于生產(chǎn)起始物料所用工藝及其變更，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的關(guān)注度則要低很多，因此起始物料還是變更管理的重要節(jié)點。對于原料藥的雜質(zhì)控制來說，起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能帶入到原料藥中，同時起始物料的某些質(zhì)量屬性也可能對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響。

 

1、我國的起始物料選擇和質(zhì)量控制的基本要求

 

（1）起始物料應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。ICH Q7A US定義“重要結(jié)構(gòu)片段”為分子結(jié)構(gòu)中對API分子的藥理活性有貢獻(xiàn)或是具有重要意義的部分。“重要結(jié)構(gòu)片段”適用于對原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的。

（2）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始物料的雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))有全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。

（3）起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。與之相比，F(xiàn)DA還規(guī)定擬用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)已經(jīng)在其他非藥品領(lǐng)域作為商品銷售并廣泛使用，則無需論證該化學(xué)物質(zhì)作為起始物料的合理性；否則，需要依據(jù)選擇原則對其作為起始物料的合理性進(jìn)行論證。

（4）起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進(jìn)行必要的變更研究與申報。

（5）另外，原料藥生產(chǎn)廠需要對起始物料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計。

原料藥作為制劑的前端物料，對最終制劑產(chǎn)品的質(zhì)量有直接影響，因此，對制藥企業(yè)來說，保證原料藥供應(yīng)商質(zhì)量體系的穩(wěn)定性和可靠性，直接關(guān)系到制藥企業(yè)的經(jīng)濟(jì)利益和企業(yè)形象。就制藥企業(yè)而言，應(yīng)該嚴(yán)格按照藥品GMP要求，完善藥品質(zhì)量保證體系，對物料供應(yīng)商審計審計，將其納入生產(chǎn)質(zhì)量管理的范疇，作為一個子系統(tǒng)來進(jìn)行有效管理，通過質(zhì)量體系審計，確保物料供應(yīng)商可靠性。

 

2、起始物料的雜質(zhì)控制

 

起始物料的雜質(zhì)控制很重要，是因為：

其一，起始物料作為原料藥的重要組成部分，如果其本身含有雜質(zhì)，那么在進(jìn)行原料藥生產(chǎn)過程中，雜質(zhì)或雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化物也有可能隨之進(jìn)入后續(xù)的反應(yīng)中，而影響原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量；

其二，起始物料的某些質(zhì)量屬性受到雜質(zhì)的影響而改變，最后影響原料藥的品質(zhì)。

FDA規(guī)定：起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜在化學(xué)文獻(xiàn)中有詳細(xì)的說明。擬作為起始物料的化學(xué)物質(zhì)應(yīng)是分離純化后的物質(zhì)，其所含雜質(zhì)不應(yīng)是原料藥中主要雜質(zhì)的來源，即起始物料、起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)工藝中生成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在原料藥中的含量不大于0.10%。

 

3、主要考慮因素

 

選擇原因

 

     合成工藝或來源應(yīng)根據(jù)注冊起始物料的合成工藝或來源評估需要制定的檢測項，例如用到的有機(jī)溶劑，我們可以在API中檢測，也可以在注冊起始物料中制定殘留溶劑檢測項。如果注冊起始物料中不能符合法規(guī)的要求，可以在API中檢測，但應(yīng)評估確保API合格的注冊起始物料中允許的限度值。

       對API的影響制定注冊起始物料的檢測項目應(yīng)評估對API的影響。

      自身質(zhì)量控制的要求注冊起始物料的某些質(zhì)量屬性對API的質(zhì)量沒有什么影響，就無需研究，但如果從其自身質(zhì)量控制的要求來看，有些時候是需要控制的。

 

基于風(fēng)險的考慮

 

       注冊起始物料的質(zhì)量研究過程就是一個風(fēng)險管理的過程，是一個動態(tài)的過程。應(yīng)基于實際的風(fēng)險來制定注冊起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

4 、檢測項目的選擇依據(jù)

 

性狀

 

    外觀：通常需要制定

    溶解性、熔點、比旋等其他物理化學(xué)參數(shù)：一般情況下不需研究，特殊情況根據(jù)1中的考慮因素確定是否需要制定。

 

有關(guān)物質(zhì)

 

一般需要制定；

     注冊起始物料的有關(guān)物質(zhì)可以用面積歸一法檢測，只要有相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)支持即可。

 

異構(gòu)體

 

      如果注冊起始物料中含手性中心，一般應(yīng)制定異構(gòu)體檢測項，從源頭控制API的異構(gòu)體雜質(zhì)

     例外的情況：注冊起始物料是天然產(chǎn)物或者是天然產(chǎn)物的簡單衍生物，其構(gòu)型是確定的，天然氨基酸就不需要制定異構(gòu)體檢測項。

     殘留溶劑用到的有機(jī)溶劑，需評估對API的影響，根據(jù)實際影響確定是否需要制定和如何制定。

 

無機(jī)雜質(zhì)

 

     有必要的情況下應(yīng)研究注冊起始物料中無機(jī)鹽的含量。

     可以是熾灼殘渣檢測項，也可以是具體的離子的限度檢查，例如工藝中用到硫酸鹽，則檢測硫酸鹽限度。

     如果用到ICHQ3D中規(guī)定的金屬，應(yīng)評估它的殘留，如鈀、銫等。

     基因毒性雜質(zhì)應(yīng)評估注冊起始物料合成過程中用到的或產(chǎn)生的疑似基因毒性雜質(zhì)的殘留，如果根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和合成工藝可以判斷風(fēng)險極低，可以不定入檢測項；否則應(yīng)根據(jù)相應(yīng)指導(dǎo)原則研究（如《ICHM7》）在注冊起始物料中的殘留，如在注冊起始物料中不符合規(guī)范的限度要求，應(yīng)研究在API中的殘留，并確定一個API合格的注冊起始物料允許的限度值。

      其他項目如粒徑、晶型、含量等檢測項目，根據(jù)考慮的因素確定是否需要制定。

 

5、限度的確定

 

考慮因素

 

法規(guī)要求

 

      各個檢測項都有相應(yīng)的法規(guī)或指南的要求，如果注冊起始物料相應(yīng)的檢測結(jié)果符合法規(guī)的要求，則限度可以按照法規(guī)制定。如不符合，則需要通過試驗證明某個限度值以下仍能確保API的質(zhì)量符合法規(guī)的要求。

 

試驗研究

 

       若注冊起始物料中某個特定未知單雜含量為1%，將其投入反應(yīng)，生成的中間體符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，則可以將該特定未知單雜的限度定為1%。其他如無機(jī)鹽、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)的研究思路均類似于此。