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三維( three-dimensional，3D) 打印，又稱增材制造( addi- tive manufacturing，AM) ，是由打印機構(gòu)按照預(yù)先設(shè)定的程序?qū)⒑牟膶訉佣逊e、粘結(jié)成型，打印出特定形狀結(jié)構(gòu)的制造方式。3D 打印技術(shù)最初由 Sachs 等學(xué)者于 1992 年在麻省理工學(xué)院創(chuàng)立［1］，逐漸應(yīng)用于航空航天、汽車、工業(yè)機器、消費品、電子、軍事、醫(yī)療及牙科等各行各業(yè)。隨著 3D 打印技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，其應(yīng)用也擴展到了醫(yī)藥行業(yè)［2］，用于藥品( 藥物產(chǎn)品、植入物、藥物遞送系統(tǒng)等) 制造。相比于傳統(tǒng)一刀切的給藥方法，3D 打印技術(shù)在個性化藥物產(chǎn)品的制造方面具有顯著優(yōu)勢，更加符合精準(zhǔn)醫(yī)療的概念模式。自美國食品藥品監(jiān)督管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)首個 3D打印速釋制劑左乙拉西坦( SPＲITAM ) 后，3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的應(yīng)用研究引起了研究者的廣泛興趣［3］。

 

AＲAUTO 等［4］在 1996 年利用連續(xù)噴墨打印技術(shù)生產(chǎn)了第 1 批 3D 打印藥物，開創(chuàng)了將 3D 打印技術(shù)用于藥品制造的先河。多年來，許多不同類型的打印技術(shù)得到了發(fā)展［5-7］，粉末粘結(jié)( powder bed) 、熔融沉積成型( fused deposition model-ling，F(xiàn)DM) 、微 量 調(diào) 節(jié) 注 射 ( pressure-assisted microsyringes， PAM) 、立體光刻( stereolithographic，SLA) 及選擇性激光燒結(jié)( selective laser sintering，SLS) 等［8］打印技術(shù)已經(jīng)用于藥物制劑研發(fā)。在上述打印技術(shù)中，F(xiàn)DM 3D 打印技術(shù)顯示出了低成本、可制備空心物體、可以使用一系列聚合物制備具有不同釋藥行為的藥物制劑等優(yōu)勢，因此受到了研究者的格外關(guān)注。Azad 等［9］總結(jié)了近 5 年來關(guān)于 3D 打印技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的已發(fā)表文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的 3D打印技術(shù)主要為 FDM 3D 打印。FDM 3D 打印是利用熱塑性長絲作為起始材料，在高于其熔融溫度的連續(xù)層中擠出材料、層層粘結(jié)、創(chuàng)建 3D 對象，是目前 3D 打印技術(shù)中最常用的低成本技術(shù)［6］。因此，筆者以應(yīng)用最為廣泛的 FDM 3D 打印為核心，從工藝過程、所用聚合物及其在口服固體制劑領(lǐng)域應(yīng)用研究、優(yōu)勢與挑戰(zhàn) 4 個方面對該技術(shù)進(jìn)行了綜述。

 

1、  FDM 3D 打印的工藝過程

 

FDM 3D 打印的基本步驟( 圖 1) 包括使用數(shù)字渲染軟件( 如 AUTOCAD、3D MAX 等) 建模并轉(zhuǎn)化為打印機可讀的STL 文件、制備載藥長絲、將長絲遞入 FDM 3D 打印機進(jìn)行目標(biāo)制劑的打印，其中長絲制備和目標(biāo)制劑的打印為 FDM 3D打印過程的關(guān)鍵步驟。

 

 

1. 1 載藥長絲的制備

 

FDM 3D 打印所需的載藥長絲的生產(chǎn)方式有兩種: 一種是將市售空白長絲使用浸泡法載藥后進(jìn)行烘干等后處理工序［11］，但是該方法受限于市售藥用打印長絲的種類貧乏，且通過浸泡法制得的載藥長絲載藥量偏低; 另一種是聯(lián)用熱熔擠出( hot melt extrusion，HME) 技術(shù)，該方法擴大了藥用材料的選擇范圍，且可通過改變投入擠出機中混合物的藥物/輔料比例，調(diào)節(jié)載藥長絲的含藥量，因此，研究者多采用 HME技術(shù)制備載藥長絲。

 

HME 技術(shù)產(chǎn)生于 1930 年，最早用于制造塑料和橡膠產(chǎn)品［10］，在現(xiàn)代制藥行業(yè)中，HME 已被應(yīng)用于藥物制劑和醫(yī)療植入產(chǎn)品的連續(xù)生產(chǎn)。HME 是一種連續(xù)地施加熱量和壓力來熔化或軟化材料以生產(chǎn)形狀、密度均勻的產(chǎn)品的過程，包括進(jìn)料、加熱、混合和成型等操作單元［12］。當(dāng)物料在受控條件下被迫通過擠出機的模具時，擠出過程會改變其物理性質(zhì)［13］，從而得到理想狀態(tài)的擠出物。因此，在 HME 機器的擠出口安裝與 FDM 3D 打印機耗材直徑相同的擠出模具，即可制備打印機適用的載藥長絲，實現(xiàn) HME 與 FDM 3D 打印的聯(lián)用。

 

1. 2 目標(biāo)制劑的打印

 

FDM 3D 打印設(shè)備價格低廉，易于操作，具有高打印精度和再現(xiàn)性［14］，但目前還沒有專用于制藥的商業(yè)化 FDM 3D 打印機，藥物制劑研究中使用的打印機均為工業(yè)級別，品牌包括 MakerBot( 美國) 、Multirap M420( 德國) 和 Prusa i3( 捷克) 等［4］。FDM 打印機的基本結(jié)構(gòu)見圖 2，其中，有些設(shè)備配有多個噴嘴，可同時加工 1 種以上的材料，從而制備出具有不同部分的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的制劑產(chǎn)品。

 

 

FDM 3D 打印具體過程如下: 夾送輥機構(gòu)將裝載于線軸中的載藥長絲送至加熱段，在高于其熔融溫度的條件下熔化或軟化，后方的固體長絲繼續(xù)向前運動推動熱塑性熔體通過噴嘴到達(dá)打印板或上一層打印對象表面，熔體沉積、冷卻、固化的同時，機架系統(tǒng)按照 STL 文件中的指令將打印頭沿著 X- Y 軸方向移動，打印好該層形狀后，構(gòu)建面或打印頭在 Z 軸方向移動，繼續(xù)打印下一層，直到程序結(jié)束，打印完成［15］。

 

2、 應(yīng)用于 FDM 3D 打印的藥用聚合物

 

使用 FDM 打印機制備藥物產(chǎn)品時，選擇合適的聚合物作為藥物載體至關(guān)重要，不僅能避免長絲斷裂、纏繞夾送輥機構(gòu)及堵塞噴嘴等打印問題，還能達(dá)到控制劑型、尺寸和藥物釋放等目的。因此，F(xiàn)DM 3D 打印研究的首要任務(wù)是充分了解材料的可打印性能及其打印特性。目前已應(yīng)用于 FDM 3D 打印的藥用聚合物有 Eudragit 、乙基纖維素( EC) 、羥丙基纖維 素 ( HPC) 、羥 丙 甲 基 纖 維 素 ( HPMC) 、聚 己 內(nèi) 酯( PCL) 、聚乳酸( PLA) 、聚乙烯醇( PVA) 、聚乙二醇( PEG) 及乙酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯( HPMCAS) 等。

 

2. 1 Eudragit 

 

Eudragit 是德國贏創(chuàng)開發(fā)的一系列藥用合成聚甲基丙烯酸甲酯中間產(chǎn)物，是不可生物降解、不可吸收、無毒的無定形聚合物。不同型號的 Eudragit 聚合物均具有熱塑性、較低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度( glass transition temperature，Tg ) ( 9 ～ 150 ℃ ) 、較高的熱穩(wěn)定性以及與多種活性藥物成分( active pharmaceutical ingredient，API) 和賦形劑的高混溶性。因此， Eudragit 系列聚合物適用于 FDM 3D 打印技術(shù)，不同型號的 Eudragit 因聚合物上官能團的差異而顯示不同的藥物釋放特性。其中 E 系列具有 pH 依賴性，在胃液中( 低 pH 環(huán) 境) 可溶，已有多個研究將 Eudragit  EPO 用于 FDM 3D 打印速釋制劑的開發(fā)［16］。Ｒ 系列是非 pH 依賴性的不溶性聚合物，在胃腸道中膨脹釋藥，分為高滲透性的 ＲL 和低滲透性的 ＲS，可將二者按照一定比例混合使用，使制劑達(dá)到理想的釋藥速率［17］。

 

2. 2 EC

 

EC 是一種常見的水不溶性的熱塑性藥用聚合物，常被用作緩釋載體，已有研究提出將其應(yīng)用于 3D 打印藥片［18］。由于 EC 熔點( 240 ～ 250 ℃ ) 較高，通常需要在處方中添加增塑劑或其他塑性高的聚合物來改善 HME 擠出長絲的可打印性能，才能用于 FDM 3D 打?。?9］

 

2. 3 HPC

 

HPC 是一種由葡萄糖分子和多個羥丙基組成的水溶性聚合物，根據(jù)相對分子質(zhì)量的不同分為不同的黏度等級，適用于不同的釋藥系統(tǒng)。由 于 HPC 具 有 很 低 的 Tg ( － 25 ～ 0 ℃ ) 、較高的熱穩(wěn)定性，因此在 HME 和 FDM 的高溫熔融和擠出過程中能穩(wěn)定存在。在 FDM 3D 打印中，低相對分子質(zhì)量、低黏度的 HPC 可作為速釋給藥系統(tǒng)的載體［17］，高相對分子質(zhì)量、高黏度的 HPC 可作為緩控釋給藥系統(tǒng)的載體［20-21］，另外，升高工藝溫降低 HPC 的黏度，可以提高所載藥物的釋藥速率。

 

2. 4 HPMC

 

HPMC 是可膨脹的水溶性聚合物，可 以 提 高 制 劑 中API 的緩釋能力。但其具有較高的 Tg ( 170 ～ 198 ℃ ) ，在 HME 及 FDM 過 程 中，需使用較高的工藝溫度。ZHANG 等［10］在處方中加入低 Tg的 HPC，制備了機械性能良好的載藥長絲，成功打印了高緩釋性能制劑。篩 選 相 容 性 良好的聚合物作為復(fù)合載體，可進(jìn)一步擴大用于 FDM 3D 打印的聚合物范圍。

 

2. 5 PCL

 

PCL 是一種半結(jié)晶聚酯，具有高有機溶劑溶解度、低水溶性、低生物降解性、較高的生物相容性，可用于制備長期植入裝置系統(tǒng)［22］。PCL 通常與左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸等混合或共聚合，改善聚合物的腐蝕，從而提高植入制劑的生物相容性［23］。PCL 熔點為 55 ～ 60 ℃，Tg為 － 54 ℃，具有較好的熱力學(xué)打印性能，可用于熱降解溫度低的 API 的 FDM 3D 打印。

 

2. 6 PLA

 

PLA 是一種水不溶性的可生物降解的合成聚合物，因其具有高熱塑性、高強度、無毒的顯著優(yōu)勢，是目前最具有利用價值的生物可降解脂肪族聚酯。以 PLA 為載體的藥物制劑中 API 釋放主要受 API 的結(jié)晶度和材料的機械性能的影響。PLA 的斷裂伸長率小于 10% ，為易碎材料［24］，因此不適用于高應(yīng)力水平下需要塑性形變的制劑。在不同型號的 PLA 中，左旋聚乳酸和外消旋聚乳酸以機械強度高、Tg 低的特征優(yōu)勢，具有廣闊的 FDM 3D 打印應(yīng)用前景。

 

2. 7 PVA

 

PVA 是一種生物相容的、可膨脹的水溶性合成熱塑性聚合物，Tg為 85℃，熔點為 180 ～ 228 ℃ ( 部分水解-完全水解) ，黏度為 3. 4 ～ 52 MPa·s，被廣泛應(yīng)用于 FDM 3D 打印，PVA通常用于制備速釋制劑［25-27］，但通過結(jié)構(gòu)設(shè)計也可用于制備緩釋制劑，實現(xiàn)藥物的緩控釋［28］。

 

2. 8 PEG

 

PEG 是一種生物相容的兩親性聚合物，根據(jù)其相對分子質(zhì)量的不同，小于 100 000 的聚合物通常稱為 PEG，相對分子質(zhì)量較大的聚合物則被稱為聚氧乙烯( PEO) 。由于其機械強度 較 低，在 FDM 3D 打 印 中，通常與其他聚合物混合使用［29］。

 

2. 9 HPMCAS

 

HPMCAS 是 HPMC 的乙酸和琥珀酸混合酯，是近年來開發(fā)的一種腸溶包衣材料，也可用作微囊、微球等藥物的緩釋載體。Scoutaris 等［30］將 HPMCAS 和 PEG 600 混合均勻通過HME 制備載藥長絲后，用 FDM 3D 打印機成功制備了吲哚美辛速釋片，顯示了 HPMCAS 在 FDM 3D 打印技術(shù)中的可應(yīng)用性。

 

3、 FDM 3D 打印的個性化口服固體制劑

 

未來醫(yī)療方向可能是基于基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的個性化醫(yī)療，3D 打印技術(shù)的迅速發(fā)展為如何針對不同患者進(jìn)行個體化給藥提供了新思路［31］。迄今為止，F(xiàn)DM 3D 打印已經(jīng)被利用開發(fā)了很多設(shè)計創(chuàng)新的、復(fù)雜的個性化口服固體遞藥系統(tǒng)，通過選用合適的聚合物載體、選擇適宜的填充率，設(shè)計巧妙的幾何結(jié)構(gòu)，開發(fā)了速釋制劑、控釋制劑、遲釋制劑、漂浮制劑和復(fù)方制劑等。

 

3. 1 速釋制劑

 

由于 FDM 3D 打印技術(shù)工藝過程的高壓縮和粘結(jié)性，所生產(chǎn)制劑的溶出速度通常遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的粉末或顆粒片劑。因此，使用該技術(shù)制備能即時釋藥的速釋制劑是有難度的，需要選用親水性聚合物作為載體，必要時可通過加入增塑劑、降低填充率及在結(jié)構(gòu)中引入空洞等加快藥物釋放。

 

3D 打印片所用的載體從根本上影響藥物釋放行為，通過選擇高親水性聚合物可以加快藥物在胃液中的溶出，達(dá)到速釋目的。Solanki 等［16］通過對比多種( 單元或復(fù)合) 聚合物與模型藥物氟哌啶醇混合后制備的打印片的溶出結(jié)果，篩選出了 Kollidon  VA64 和 AffinisolTM的 1∶ 1 混合物作為載體，打印了無定形速釋片劑。FDM 3D 打印技術(shù)與 HME 技術(shù)的聯(lián)用，可以將某些晶體藥物無定形化，利于增強難溶性化合物( BCSⅡ類或Ⅳ類藥物) 的溶出速率及程度，若能選擇合適載體阻止無定形體系的老化，可制備穩(wěn)定性良好的無定形固體分散體。

 

填充百分比是影響藥物釋放的另一個決定性因素。Kempin 等［32］篩選出以 PEG6000 和 PVP-K12 為載體組成的兩種 10% 泮托拉唑鈉( W/W) 速釋片，可分別在 29 和 10 min內(nèi)釋藥完全，通過降低 PVP 片的填充率到 50% ，增加片劑孔隙率，將藥物總釋放時間縮短到了 3 min 以內(nèi)。且該研究使用的模型藥物泮托拉唑鈉為熱敏性藥物，所選聚合物在增塑劑的協(xié)助下能夠于低于 100 ℃的工藝溫度下制備打印片，開拓了低溫 FDM 3D 打印熱敏性藥物制劑的應(yīng)用。

 

此外，也可以改變制劑結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步增加孔隙率，提高比表面積，促進(jìn)藥物釋放。Gültekin 等［33］應(yīng)用 FDM 3D 打印技術(shù)，以 Eudragit  EPO 為載體，與 API 普拉克索混合后通過HME 擠出長絲，通入 FDM 打印機制備了具有空洞的速釋片劑，使藥物在 30 min 內(nèi)釋藥超過 90% 。該研究通過引入空洞加快了藥物釋放，處方中未使用任何崩解劑。

 

3. 2 控釋制劑

 

FDM 3D 打印中，通過打印復(fù)雜的形狀，改變藥片的可釋藥面的面積，從而控制劑量釋放的強度以及時間，這有利于更加安全高效地管理藥物釋放行為。

 

Xu 等［26］利用 FDM 3D 打印技術(shù)制備了 3 種結(jié)構(gòu)( 圓筒型、喇叭型、倒喇叭型) 的 PVA 外殼，將載有模型藥物對乙酰氨基酚的凝膠裝入 PVA 殼中，制備出了 3 種控釋制劑( 圖 3) ，其中圓筒型片劑具有恒定的釋藥速度，喇叭型片劑的釋藥速度隨時間延長而增大，倒喇叭型片劑釋藥速度隨時間延長而減小。

 

 

Tagami 等［35］使用類似的方法制備了由含藥和空白填料兩部分組成的復(fù)合片劑( 圖 4) ，其中以載有鈣黃綠素的聚乙烯醇作為含藥部分，分別以不含藥的聚乙烯醇和聚乳酸 PLA作為水溶性和水不溶性空白填料部分，組成復(fù)合片。溶出結(jié)果顯示，藥物初始釋放速率與藥物組分的暴露表面積高度相關(guān)，釋放曲線隨含藥組分的暴露表面積的變化而變化，從而設(shè)計制備了具有不同釋藥行為的復(fù)合片。這兩項研究所開發(fā)的控釋制劑在制備患者特異性的個性化制劑方面具有很好的應(yīng)用潛力，為設(shè)計具有明確藥物釋放行為的個性化片劑提供了有價值的信息。

 

 

在此基礎(chǔ)上，Tan 等［36］開發(fā)了一種通過 FDM 3D 打印技術(shù)制備高靈活性的控釋藥物遞送系統(tǒng)的通用方法( 圖 5) 。該系統(tǒng)包括 3 個組成部分: 載藥溶蝕骨架、空白溶蝕骨架和非滲透性的可生物降解外殼。預(yù)計在溶出介質(zhì)中，藥物會隨著載藥溶蝕骨架暴露面積的改變而實現(xiàn)控制釋放。并通過多種模型藥物( 單藥物、多藥物) 驗證了該系統(tǒng)溶出結(jié)果與預(yù)計情況高度一致，初步確證了使用 FDM 3D 打印制備患者定制的控釋制劑的可操作性。

 

 

3. 3 遲釋制劑

 

口服遲釋制劑可以使得藥物在胃腸道定位釋放，避免其在胃腸生理環(huán)境下的失活，改善藥物吸收，也可以用于治療胃腸道局部疾病，提高療效，降低毒副作用。傳統(tǒng)口服遲釋制劑分為時滯型、pH 依賴型、酶解型和壓力控制型，存在處方復(fù)雜、工藝繁瑣的劣勢，而 FDM 3D 打印可以通過組合不溶性、可溶性材料，以及結(jié)構(gòu)設(shè)計達(dá)到延遲藥物釋放的效果。

 

GIOUMOUXOUZIS 等［37］利用雙頭 FDM 3D 打印技術(shù)開發(fā)了包括滲透核心( 載有地爾硫 的 PVA) 和一層半透性醋酸纖維素( cellulose acetate，CA) 外殼的 3 種制劑( 圖 6) ，第 1種制劑的外殼上部被完全去除，而在第 2 種和第 3 種制劑外殼分別引入了 2 個和 1 個線型空腔。為了便于水的滲透，在上下殼壁開孔，制劑進(jìn)入體內(nèi)可以吸水導(dǎo)致空腔處的核心膨脹、外殼破裂，從而達(dá)到地爾硫 從制劑中延遲釋放的效果， 3 種制劑的遲釋時間分別為 0、6 和 2 h。由于藥物在胃腸道內(nèi)運動時間受食物影響較大，采用單一的時滯原理進(jìn)行定位釋藥可靠性較低。因此，同時考慮使用 pH 敏感材料或?qū)δc道有黏附性的材料進(jìn)行 FDM 打印可取得更穩(wěn)定的定位釋放效果。

 

 

3. 4 胃漂浮制劑

 

胃漂浮制劑是研究廣泛的胃滯留制劑，能在不影響胃腸道正常生理活動的前提下，延長藥物遞送系統(tǒng)在胃中的滯留時間，增大在胃腸道上端吸收良好的藥物的生物利用度。應(yīng) 用 FDM 3D 打印技術(shù)可以設(shè)計利于漂浮的結(jié)構(gòu)，制備出有良好漂浮能力的胃漂浮制劑。與傳統(tǒng)的工藝方法相比，F(xiàn)DM 3D 打印技術(shù)制備控釋胃漂浮制劑工藝簡單、可適用于多種API。

 

FDM 3D 打印制備漂浮片的方便之處在于，可直接降低內(nèi)部材料填充率，便達(dá)到漂浮效果。Chen 等［38］以鹽酸普萘洛爾為模型藥物，以 PVA 為藥物載體，通過 FDM 3D 打印技術(shù)制備出了填充率為 15% 和 25% 的橢球型胃漂浮片( 圖 7) ，2 種填充率的漂浮片均能在人工胃液中漂浮、無遲滯時間并能持續(xù)釋放，其中高填充率的漂浮片有片重差異小、片劑硬度高、釋藥時間長的優(yōu)點。

 

 

Shin 等［39］應(yīng)用 FDM 3D 打印技術(shù)制備了胃漂浮緩釋系統(tǒng)( 圖 8) ，且評價了該系統(tǒng)在比格犬體內(nèi)的藥動學(xué)特征。該系統(tǒng)由胃漂浮裝置和傳統(tǒng)的阿昔洛韋緩釋片組成。漂浮裝置是該研究的關(guān)鍵，是用不溶性的聚合物 PLA 打印的包括左右兩端封閉的氣室和中央空隙的釋藥窗的特殊結(jié)構(gòu)，封閉氣室使得整體密度降低得以在介質(zhì)中漂浮，釋藥窗的尺寸調(diào)節(jié)可以改變釋藥速度。X 射線圖像顯示，所開發(fā)的胃漂浮制劑在比格犬胃內(nèi)滯留時間超過 12 h，該研究所開發(fā)的胃漂浮裝置可以應(yīng)用于多種藥物，在新型胃漂浮制劑的設(shè)計和開發(fā)中具有廣闊的應(yīng)用前景，但后續(xù)研究需要考慮不溶性漂浮裝置在排出體外前是否累積或造成人體負(fù)擔(dān)。

 

 

Lamichhane 等［40］以 HPMCAS、PEG 400 作為載體，以普瑞巴林為 API 制備了底部封閉頂部開放的漂浮結(jié)構(gòu)( 圖 9) ，溶出結(jié)果表明，該系統(tǒng)漂浮行為良好且可零級釋藥。

 

 

Kimura 等［21］也設(shè)計了類似的中空結(jié)構(gòu)，以 HPC 和 PVP為聚合物，以水溶性差的弱堿性伊曲康唑為模型藥物，制備了具有不同外殼厚度的片劑( 圖 10) ，隨著片劑外殼厚度的增加，藥物釋放時間延遲，漂浮時間延長，當(dāng)上下殼厚度為0. 5 mm、側(cè)壁厚度為 1. 5 mm 時，片劑漂浮時間延長至 10 h，在 12 h 內(nèi)顯示出接近零級的藥物釋放行為。

 

 

3. 5 復(fù)方制劑

 

由于 FDM 3D 打印能夠進(jìn)行精確靈活的空間分布，在復(fù)方制劑制備中也得到了廣泛的研究。近年來通過 FDM 3D打印技術(shù)開發(fā)的復(fù)方口服固體藥物遞送系統(tǒng)，可以使所遞送的多個 API 在體外共同穩(wěn)定存在，在患者體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用，增效減毒，減少患者服藥頻次，改善患者依從性，特別適用于患有復(fù)雜疾病( 癌癥、心血管疾病等) 、需每日服用多種藥物的患者。

 

Gioumouxouzis 等［41］應(yīng)用雙頭 FDM 3D 打印技術(shù)制備了包含二甲雙胍和格列美脲 2 種抗糖尿病 API 的雙層片劑( 圖 11) 。研究中，他們將二甲雙胍和 Eudragit  ＲL 混合作為緩釋系統(tǒng)，將格列美脲與 PVA 混合作為速釋系統(tǒng)，制備了速緩釋雙層片。該研究制備的雙層片同時含有 2 種 API，體現(xiàn)了應(yīng)用 FDM 3D 打印技術(shù)制備具有不同釋藥模式的復(fù)方制劑的潛力。

 

 

Pereira 等［42］開發(fā)了用于治療心血管疾病的復(fù)方制劑， 以 PVA 為載體制備了含有 4 種模型藥物( 賴諾普利、吲達(dá)帕胺、瑞舒伐他汀鈣和苯磺酸氨氯地平) 的 4 層 3D 打印片，每種藥物的釋放順序取決于其在多層片中的位置。這種多層片的開發(fā)開辟了一條低成本多藥輸送系統(tǒng)的新道路，可廣泛應(yīng)用于片劑、支架、植入物等給藥系統(tǒng)。

 

Genina 等［43］設(shè)計了用于治療結(jié)核病的雙室制劑，分別裝載內(nèi)在不兼容的異煙肼 ( isoniazide，ISO) 和 利 福 平( rifampicin，ＲIF) ( 圖 12) ，在物理層面上隔離了 2 種 API，并延遲了 ISO 的釋放，防止 2 者同時在胃部釋放所導(dǎo)致的ＲIF 不穩(wěn)定，使聯(lián)合用藥的藥效最大化。該研究為存在負(fù)相互作用的 API 的聯(lián)合用藥制劑開發(fā)提供了思路。此 外，該研究中雙室概念也可用于針對胃腸道不同區(qū)域的靶向給藥。

 

 

3. 6 其他制劑

 

除了上述的個性化口服固體制劑外，周永恒等［44］ 采用FDM 3D 打印技術(shù)制備了小兒常用規(guī)格( 0. 041、0. 070 mg) 的地高辛分劑量片。研究中其先測定打印材料的密度，后根據(jù)分散片的劑量和擠出長絲中含藥量，推算出打印片體積，選擇合適的片高度和半徑建立模型，從而制備出對應(yīng)理想規(guī)格的分劑量片。臨床中對于治療窗狹窄的藥物，需要精確給藥劑量以確保治療效果和患者安全。由于 FDM 3D 打印的模型尺寸設(shè)計的高度靈活性，可通過調(diào)節(jié)藥片體積制備一系列不同規(guī)格的分劑量片，適用于特殊患者尤其是兒童分劑量用藥［45］。

 

國內(nèi)外的眾多研究展示了 3D 打印用于藥物制劑領(lǐng)域的革命性潛力，但仍需進(jìn)一步的研究( 如體內(nèi)研究) 來推動該技術(shù)從學(xué)術(shù)概念轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用。

 

4、 FDM 3D 打印的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)

 

近年來，F(xiàn)DM 3D 打印技術(shù)在口服固體制劑的開發(fā)取得了較多進(jìn)展，其靈活性、多功能性及低成本等潛力都顛覆了傳統(tǒng)制劑制造技術(shù)，但其顯著優(yōu)勢的另一面，是該技術(shù)真正意義上應(yīng)用于個性化醫(yī)療所必須面臨的挑戰(zhàn)。

 

4. 1 優(yōu)勢

 

與傳統(tǒng)制劑技術(shù)相比，F(xiàn)DM 3D 打印技術(shù)在工藝過程、臨床應(yīng)用、打印規(guī)模方面具有如下顯著優(yōu)勢: ①在工藝過程方面，F(xiàn)DM 3D 打印技術(shù)不僅可以避開傳統(tǒng)工藝中混合、制粒、壓片、包衣等冗雜過程，實現(xiàn)一步成型連續(xù)化生產(chǎn)，還能基于患者需要改變劑量、成分或釋藥行為，制備患者定制制劑，實現(xiàn)個體化給藥; ②在臨床應(yīng)用方面，醫(yī)生或藥劑師可以使用計算機軟件和網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行遠(yuǎn)程控制，基于患者需求即時打印藥物，使制劑的生產(chǎn)離患者更近，實現(xiàn)真正意義上的個性化醫(yī)療; ③在打印規(guī)模方面，F(xiàn)DM 3D 打印機為小型臺式設(shè)備，可以根據(jù)醫(yī)師處方制備特定少量藥品，且所需生產(chǎn)空間較小，成本低，有利于精準(zhǔn)醫(yī)療方案的推廣和普及。

 

4. 2 挑戰(zhàn)

 

盡管 FDM 3D 打印技術(shù)在個性化醫(yī)療方面有很大的發(fā)展前景，但該技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用還需要克服一些技術(shù)和法規(guī)方面的障礙。

 

FDM 3D 打印技術(shù)依賴于高溫熔融的載藥耗材遞送至噴嘴并隨著噴嘴機構(gòu)有序運動，熔融耗材存在著堵塞噴嘴的風(fēng)險，影響打印的連續(xù)過程［3］。另外，高溫可能導(dǎo)致產(chǎn)品的外觀( 顏色、表面狀態(tài)) 改變，甚至導(dǎo)致載體或 API 降解，不適用于熱敏性藥物。FDM 3D 打印技術(shù)需要聯(lián)合 HME 技術(shù)，制備載藥長絲，前處理過程較為復(fù)雜，且目前適用于 FDM 3D 打印的藥用聚合物種類有限。

 

目前的監(jiān)管機構(gòu)和現(xiàn)行法律的框架不允許 FDM 3D 打印技術(shù)的推行，在 3D 打印藥品開發(fā)和制造推廣前，需要解決監(jiān)管機構(gòu)采取何種途徑監(jiān)管這種非傳統(tǒng)制藥設(shè)備的嚴(yán)肅問題，需要發(fā)布一系列的指導(dǎo)文件，甚至修改傳統(tǒng)法律法規(guī)。盡管存在著監(jiān)管障礙，但 2015 年 FDA 批準(zhǔn)上市的 Spritam  為 3D 打印在制劑領(lǐng)域的技術(shù)落地迎來曙光。

 

5、 小結(jié)與展望

 

筆者以在藥物制劑領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的 3D 打印技術(shù)———FDM 3D 打印為核心，系統(tǒng)地介紹了 FDM 3D 打印技術(shù)的工藝過程、可用的藥用聚合物、近年來利用該技術(shù)開發(fā)的口服固體給藥系統(tǒng)及其相對于傳統(tǒng)制劑技術(shù)的優(yōu)勢和所面臨的挑戰(zhàn)，較為全面地介紹了 FDM 3D 打印技術(shù)在口服固體制劑領(lǐng)域的應(yīng)用與研究進(jìn)展。

 

雖然近年來 FDM 3D 打印技術(shù)發(fā)展日新月異，但該打印技術(shù)仍處于為實現(xiàn)智能醫(yī)療、個性化醫(yī)療積蓄力量的發(fā)展階段。這一技術(shù)的成功落地，需要符合 GMP 標(biāo)準(zhǔn)的商用制藥打印機的開發(fā)，為醫(yī)療點制劑的規(guī)?；蛴∽鳒?zhǔn)備; 也需要法律框架的更新和監(jiān)管機構(gòu)的支持，避免非法分子利用 FDM 打印機的靈活性篡改、摻假劑量，欺騙患者。需要注意的是，雖然 3D 打印是一種通用技術(shù)，可以合并許多不同種類的藥物活性成分，但藥物和輔料的相容性必須建立在個案 基 礎(chǔ) 上，以實現(xiàn)配方的安全性、有 效 性、穩(wěn) 定 性。FDA 于 2016 年成立了一個由制藥專家組成的新興技術(shù)團隊( emerging technology team，ETT) ，以支持和促進(jìn)包括 3D打印在內(nèi)的新興制造技術(shù)的監(jiān)管評估［46］，助力開發(fā)復(fù)雜劑型和創(chuàng)新制造方法。隨著 FDM 3D 打印技術(shù)的不斷突破和質(zhì)量監(jiān)管方面的不斷完善，相信在不久的將來，能夠形成安全穩(wěn)定、低成本、高效率的藥物制劑打印平臺，為開辟數(shù)字醫(yī)療新時代作貢獻(xiàn)。