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色譜方法一般包括紙色譜、薄層色譜、氣相色譜、液相色譜、離子色譜、分子排阻色譜、毛細(xì)管電泳等。色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)在色譜分析方法中扮演非常重要的角色，尤其是對(duì)試驗(yàn)條件( 流動(dòng)相、不同品牌或不同批號(hào)色譜柱、不同品牌儀器) 較為敏感的分析方法。

 

1 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的定義

 

液相色譜典型的變動(dòng)因素有被測(cè)溶液的穩(wěn)定性、不同儀器、不同分析人員、流動(dòng)相的pH 值和組成、不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、柱溫和流速。

 

氣相色譜法典型的變動(dòng)因素有不同批號(hào)或供應(yīng)商的色譜柱以及溫度、流速等。

 

系統(tǒng)適用性必須基于儀器、電子元件、分析方法操作以及被測(cè)物是一個(gè)整體的系統(tǒng)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的參數(shù)由所評(píng)價(jià)的分析方法決定。

 

對(duì)于色譜法，系統(tǒng)適用性尤其重要，向USP 提交的文件應(yīng)該注明符合色譜法621 中常規(guī)測(cè)試章節(jié)中的有關(guān)系統(tǒng)適用性的要求。

 

《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版通則9101“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”未對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)進(jìn)行單獨(dú)論述，僅在耐用性項(xiàng)下提到：經(jīng)試驗(yàn)，測(cè)定條件小的變動(dòng)應(yīng)能滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求。

 

2 系統(tǒng)適用性的要求

 

《中華人民共和國(guó)藥典》色譜法項(xiàng)下系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求更加明確，但目前各論中收載的品種項(xiàng)下的系統(tǒng)適用性要求卻是最低的。

 

《中華人民共和國(guó)藥典》通則0502 薄層色譜法提到了系統(tǒng)適用性要求:

 

 

通則0512 高效液相法提到的系統(tǒng)適用性要求:

 

 

離子色譜法、分子排阻色譜法( 分離度一般應(yīng)大于2. 0) 、氣相色譜法、超臨界流體色譜法、臨界點(diǎn)色譜法等的系統(tǒng)適用性要求，除另有規(guī)定外，應(yīng)照高效液相色譜法項(xiàng)下的規(guī)定。

 

USP 通則621 色譜法規(guī)定的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求也包括理論板數(shù)、分離度、拖尾因子、重復(fù)性和靈敏度，但除100%含量測(cè)定重復(fù)性外，其他系統(tǒng)適用性參數(shù)均未給出明確規(guī)定。

 

BP2018 附錄Ⅲ( Appendix Ⅲ) 色譜分離技術(shù)中對(duì)系統(tǒng)適用性要求也包括理論板數(shù)、分離度、拖尾因子、重復(fù)性和靈敏度。

 

BP也僅對(duì)對(duì)稱因子規(guī)定為0.8 ～ 1.5 之間，100% 含量測(cè)定重復(fù)性要求與USP41 規(guī)定一致，未對(duì)其他系統(tǒng)適用性參數(shù)作明確規(guī)定。

 

重新審視一下系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的各參數(shù)，它們之間并非孤立的，而是相互影響、相互作用、相互關(guān)聯(lián)。分離度Ｒs 是柱效N 的函數(shù); 拖尾因子與重復(fù)性直接相關(guān)，并在一定程度上影響分離度; 靈敏度是保證上述所有參數(shù)有意義的基礎(chǔ)。

 

因此，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，應(yīng)該是一個(gè)整體的評(píng)價(jià)，而不是單獨(dú)對(duì)某一個(gè)參數(shù)的要求。即便是拖尾因子，《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版指出，除另有規(guī)定外，應(yīng)在0. 95 ～ 1. 05 之間; BP 2018 規(guī)定應(yīng)在0．8 ～ 1．5 之間。

 

但在實(shí)際運(yùn)用過程中，并非所有系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求中拖尾因子都在上述范圍內(nèi)。在某些特殊情況下，是可以突破上述系統(tǒng)適用性的一般要求的。

 

如USP 41 收載的二甲雙胍片溶出度檢測(cè)方法3 中，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求為: 拖尾因子NMT 2．0，柱效NLT 1 500。實(shí)驗(yàn)室工作曾經(jīng)進(jìn)行鹽酸二甲雙胍的溶出度研究工作。二甲雙胍在較大濃度檢測(cè)時(shí)，容易出現(xiàn)拖尾因子較大的情況。

 

所以，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)作為分析方法不可或缺的一部分，應(yīng)該是結(jié)合分析方法本身一起來考慮。系統(tǒng)適用性要求應(yīng)該是以滿足分析方法檢測(cè)為目的。

 

3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的必要性

 

USP 40 收載的谷胱甘肽有關(guān)物質(zhì)方法如下:

 

 

系統(tǒng)適用性溶液: 取谷胱甘肽對(duì)照品、抗壞血酸對(duì)照品和D-苯甘氨酸對(duì)照品各適量，加水溶解并稀釋制成每1 mL 中約含谷胱甘肽0. 5 mg、抗壞血酸0. 5 mg 和D-苯甘氨酸0．1 mg 的混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。

 

系統(tǒng)適用性要求: 抗壞血酸與谷胱甘肽峰之間的分離度、谷胱甘肽與L-苯甘氨酸之間的分離度均不小于5，重復(fù)性不大于1. 5%。

 

根據(jù)谷胱甘肽的分子結(jié)構(gòu)，谷胱甘肽屬于在C18柱保留較弱的化合物，所以出峰時(shí)間較早，USP40 方法流動(dòng)相中采用了離子對(duì)試劑來增加保留，改善分離。

 

然而，其保留時(shí)間也僅約為5 min( 色譜柱規(guī)格:15 cm × 4．6 mm，5 μm，L1) 。某廠家谷胱甘肽注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中，其他色譜條件與USP40 基本一致，規(guī)定調(diào)節(jié)流速使谷胱甘肽保留時(shí)間約為2 min。

 

分析出現(xiàn)上述差異的原因，主要有以下幾個(gè)方面:

 

① 離子對(duì)試劑的質(zhì)量差異。

 

② 流動(dòng)相比例差異較大，由于操作而引入的系統(tǒng)誤差。

 

③ 不同批號(hào)、型號(hào)色譜柱對(duì)谷胱甘肽色譜保留行為的差異。

 

④ 不同品牌儀器設(shè)備等造成的差異等。

 

通過對(duì)谷胱甘肽分析方法的分析以及實(shí)際的操作可知，此分析方法是屬于對(duì)試驗(yàn)條件較為敏感的方法。對(duì)于此類方法，可以對(duì)敏感的試驗(yàn)條件給予更加具體的規(guī)定。但對(duì)離子對(duì)試劑的來源、因流動(dòng)相比例差異大引入的系統(tǒng)誤差、不同品牌儀器等難以具體要求，即便色譜柱可以規(guī)定品牌和型號(hào)，但也會(huì)給后續(xù)的方法轉(zhuǎn)移和樣品檢測(cè)帶來了諸多不便。

 

因此，谷胱甘肽有關(guān)物質(zhì)方法也未對(duì)上述條件乃至色譜柱加以規(guī)定?；谏鲜鲋T多問題，谷胱甘肽有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)者們最終采用規(guī)定系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的辦法來解決方法重復(fù)性的問題，最終方法的準(zhǔn)確性和精密度得到驗(yàn)證，方法得以被USP 收載。

 

本文從USP41 按順序查找了abacavir sulfate，abiraterone acetate，acebutolol hydrochloride，acepromazine maleate，acetaminophen，acetazolamide 和acetylcysteine的含量測(cè)定方法，上述含量測(cè)定方法均規(guī)定了系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，具體見表1。

 

 

4 小結(jié)

 

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)作為分析方法不可分割的一部分，已經(jīng)被越來越多的監(jiān)管機(jī)構(gòu)所重視。但從目前國(guó)內(nèi)整體的藥物研發(fā)情況來看，分析方法開發(fā)者們對(duì)此還沒有足夠的認(rèn)識(shí)。藥物分析工作者們急需提升觀念，提高重視程度，加強(qiáng)研究。