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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-11 21:44
數(shù)據(jù)完整性(Data Integrity，DI)作為一個重點或我們的焦點并不新鮮：它是基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)的基礎(chǔ)?；颊吆涂蛻粝Ｍ幬镩_發(fā)和生產(chǎn)者（機構(gòu)或者企業(yè)）誠實地對待藥物開發(fā)科學，并相信我們會正確地做到這一點。它是我們業(yè)務的基石，以信任為基礎(chǔ)。然而，2015年，英國藥品和保健品監(jiān)管局(HMRA)就DI主題及其在檢查期間在行業(yè)中發(fā)現(xiàn)的問題發(fā)布了具有里程碑意義的指南。隨后由食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局以及MHRA于2016年和2018年發(fā)布的進一步指南強化了這一點。但DI問題并不新鮮。從大約20年前開始，從事制藥行業(yè)的同仁們不斷地在職業(yè)生涯中親身體驗過它們。它們一直存在，但最近它們的頻率似乎有所增加，從而將中間出現(xiàn)的問題擺到了最前面。
我們的文章由兩部分組成，文章不會對這些非常有價值的指南進行重述，這些指南在過去幾年中已在大多數(shù)公司中發(fā)布和實施。相反，本文章將重點介紹作為顧問進入公司審計或執(zhí)行系統(tǒng)差距評估的經(jīng)歷，并將說明各個公司在制定堅固的DI戰(zhàn)略時陷入的一些陷阱。包括了一些誤解以及一些糟糕的實施和實踐。
誤解
誤解1：DI問題始終可以追溯到數(shù)字
第一個誤解是DI問題總是涉及數(shù)字問題，因此問題僅限于QC實驗室和生產(chǎn)車間。雖然有許多涉及數(shù)字的DI違規(guī)案例，但在許多情況下，數(shù)字在手頭的實際問題中根本不重要。一個恰當?shù)睦邮蔷帉戲炞C報告和調(diào)查。通常在驗證和調(diào)查中，我們會得到不符合預期的信息。這必須始終被評估、討論，并在討論和結(jié)論中突出顯示。我們發(fā)現(xiàn)了一種“隱藏”這些問題的傾向，希望人們不會注意到這些數(shù)字偏差，DI問題可以從數(shù)字問題開始，但通常會升級為錯誤的結(jié)論和錯誤的決策，而這些結(jié)論和決策并沒有得到現(xiàn)有數(shù)字的支持。
誤解2：DI問題是故意的
當您檢查警告信時，您會覺得在這些情況下很可能是事件故意被發(fā)現(xiàn)。然而，根據(jù)我的經(jīng)驗，我們遇到的大多數(shù)情況都是無意的錯誤——誠實的錯誤。當我檢查公司聲稱符合第11部分的計算機系統(tǒng)的驗證報告時，發(fā)生了一個這樣的例子。在這種情況下，系統(tǒng)的壓力測試構(gòu)思和執(zhí)行不當，以至于測試不支持結(jié)論。當被指出時，IT專業(yè)人員感到震驚，并立即著手修復系統(tǒng)以及他們懷疑可能存在相同問題的其他人。因此，當您開始對可疑的DI問題進行調(diào)查時，不要假設(shè)所涉及的人是壞的一面。給他們懷疑的好處，直到你真的確定這是故意的。
誤解3：DI問題僅限于電子系統(tǒng)
我們都知道DI問題可能發(fā)生在基于紙張的系統(tǒng)和電子系統(tǒng)中，而且我們知道這些問題會以不同的方式表現(xiàn)出來。我們也知道，這兩種情況下的補救措施可能大不相同。但是，在很多案例中看到FDA引用了一家公司的DI問題；補救措施主要集中在對電子系統(tǒng)的評估上。公司將創(chuàng)建電子系統(tǒng)清單，并根據(jù)第11部分合規(guī)性標準有條不紊地檢查它們。然而，并非所有DI問題都在FDA引用中標記為DI問題。在某些情況下，F(xiàn)DA可能只是引用不支持結(jié)論的執(zhí)行不力的調(diào)查，或者他們可能通過沒有充分審查文件來引用質(zhì)量問題。沒有提到DI問題；他們只是沒有充分做好自己的工作。然而，這些是基于紙張的DI問題示例。許多答復中經(jīng)常缺少的是真正認識到DI問題可能發(fā)生在與第11部分合規(guī)性無關(guān)的基于紙張的系統(tǒng)中。在這些情況下，沒有對這些基于紙張的系統(tǒng)或流程進行風險評估，以確定值得修復的薄弱環(huán)節(jié)。
誤解4：計算機問題
一些監(jiān)管機構(gòu)非常坦率地將DI問題確定為人員問題。他們的意思是，導致DI問題的是人。使用基于紙張的系統(tǒng)，它會更加清晰，因為人們參與這些活動。這些“人為錯誤”的原因很廣泛，可能是由許多因素造成的，包括工作量、培訓效果和公司文化，僅舉幾例。就電子系統(tǒng)而言，許多人表示是電子系統(tǒng)出現(xiàn)故障。但這沒有抓住重點。評估系統(tǒng)、選擇系統(tǒng)、配置系統(tǒng)、驗證系統(tǒng)、測試系統(tǒng)并將訪問權(quán)限分配給用戶的是人。這些元素中的任何一個出現(xiàn)故障都可能使系統(tǒng)容易受到DI問題的影響。我們見過很多情況，系統(tǒng)管理員為員工分配了錯誤的訪問級別，從而為他們提供了超出工作要求或需要的訪問權(quán)限。經(jīng)常發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)壓力測試缺乏驗證。我們還看到接受不合格的供應商的IQ/OQ。俗話說，“買者當心”。在大多數(shù)DI問題的情況下，可以追溯到人為錯誤或不完整的評估。
誤解5：管理和公司文化不起作用
在引用的關(guān)于DI及其問題的指南中，監(jiān)管機構(gòu)堅定不移：管理層確定公司的基調(diào)和文化，并確定DI是否會出現(xiàn)問題。最重要的是，公司的主流文化應該是以患者為中心，確保按時交付安全、有效的產(chǎn)品。由于這種對患者的關(guān)注，一種開放的、無責任的文化，操作者可以毫無畏懼地提出問題，這必須占上風。生產(chǎn)操作員或QC實驗室必須認識到，正確的操作或測試結(jié)果可能不會導致產(chǎn)品放行。正確的結(jié)果可能最終會被拒絕。正確的文化是確保有效的DI策略有效是非常重要的一步。
陷阱
在下面的本文中，將舉例說明在合作過的公司中看到的重大DI實施的問題。這不一個詳盡的清單，而是問題比較突觸和頻發(fā)的問題，發(fā)現(xiàn)的那些問題說明問題多樣性存在于DI領(lǐng)域。下面是我們列舉的9個陷阱。
1.合規(guī)性
第11部分合規(guī)性已經(jīng)存在大約20年，但今天仍然看到行業(yè)中的混亂。盡管大多數(shù)都已成功實施，很大一部分原因是市場上有大量先進的軟件可用，但仍有一些地方讓人跌跌撞撞。我們將從兩個方面進行說明。
首先，雖然幾乎所有客戶都在市場上購買軟件，但就這一點而言，系統(tǒng)分為兩種類型。在云端的系統(tǒng)（您可以通過Internet訪問應用程序）通常非常強大。但是，我看到客戶端禁用了某些可能會產(chǎn)生影響的功能（例如，審計跟蹤）。在PC端使用現(xiàn)場的PC上的電子系統(tǒng)上，我們目睹了幾個有問題的事件。這些都集中在用于日期標記數(shù)據(jù)的時鐘的完整性上。在這些示例中，軟件使用Microsoft（計算機）時鐘而不是軟件時鐘對數(shù)據(jù)進行日期標記。在這兩種情況下，Microsoft時鐘都沒有受到保護，我可以通過單擊鼠標更改日期和時間。這使得日期戳毫無價值。簡單的解決方法是讓管理員鎖定計算機設(shè)置，以便分析人員無法更改它。當然，系統(tǒng)管理員仍然可以這樣做。
其次，根據(jù)工作職能分配適當?shù)脑L問權(quán)限對于滿足第11部分的合規(guī)性至關(guān)重要。在較大的公司，至少有三個級別的訪問權(quán)限，很容易識別。以設(shè)置高壓液相色譜(HPLC)的訪問級別為例。最嚴格的是只審查數(shù)據(jù)的員工，要么拒絕，要么批準結(jié)果。這對于主管或經(jīng)理級別的員工來說很常見。下一個級別分配給分析師，他們需要能夠設(shè)置運行、查看數(shù)據(jù)并調(diào)整集成參數(shù)等。最后是系統(tǒng)管理員，他可以完全訪問系統(tǒng)的內(nèi)部工作。在一些較小的公司中，這些分配往往是模糊的，“超級用戶”實際運行樣本并處理數(shù)據(jù)，但也擁有管理員權(quán)限。這意味著這些分析師實際上可以訪問文件系統(tǒng)并進行重大調(diào)整。這導致DI可能受到質(zhì)疑的情況。根據(jù)工作職能分配訪問權(quán)限并將管理職能與分析師角色分開尤為重要。這往往是一個問題，尤其是在較小的公司中。
2.HPLC色譜圖的整合
理想情況下，軟件應設(shè)置為自動運行并每次都正確集成。但是，在許多分析中，集成并不完美，需要進行分析后調(diào)整。如果是這種情況，最重要的是在分析方法SOP中加入一個要遵循的程序，并提供適當?shù)奈募?，以便以可重現(xiàn)的合規(guī)和記錄的方式進行重新整合。如果沒有這些控制和檢查，公司就會面臨DI問題。
3. 超標結(jié)果((OutOf Specification，OOS)調(diào)查
即使在1993年的“巴爾案”之后，仍有2家公司在如何進行OOS調(diào)查方面遇到了問題。需要有一個完善的SOP，詳細說明在遇到可疑的OOS時您將如何處理。最初，在對產(chǎn)品質(zhì)量進行調(diào)查之前，需要評估該方法是否在實驗室中正確運行。如果可以證明錯誤，則可以取消整個結(jié)果甚至整個運行并重復運行或樣本。一旦運行被證明是有效的，或者至少不能被取消，那么就可以考慮進行產(chǎn)品調(diào)查。必須制定并執(zhí)行詳細的調(diào)查計劃，包括重復測試或重新測試。不遵循結(jié)構(gòu)化計劃可能會導致對您的DI狀態(tài)和結(jié)論產(chǎn)生懷疑。
4.環(huán)境監(jiān)測(EM)數(shù)據(jù)
特別是在無菌或無菌加工操作中，會生成和分析許多EM數(shù)據(jù)。顯然，平板上的菌落數(shù)與測試表上的結(jié)果之間的相關(guān)性必須是完美的。因此，當定期審核環(huán)境運行情況時，我經(jīng)常查看這些表格。即使運行良好的操作也會很正常地收集板上的計數(shù)。如果我看到一頁又一頁的零菌落形成單位，懷疑就會被觸發(fā)。它看起來好得令人難以置信，通常這樣的情況檢查人員會懷疑。
5.不重視影響研究數(shù)據(jù)的報告——驗證和調(diào)查
正如我們在文章第1部分（誤解）中指出的那樣，調(diào)查或驗證中產(chǎn)生的任何差異、偏差或異常數(shù)據(jù)都必須在報告最終結(jié)果的背景下加以考慮。太多次，我們發(fā)現(xiàn)可能對結(jié)論產(chǎn)生懷疑的結(jié)果被忽略和討論。并非所有“失敗”的結(jié)果或偏差都必然會使結(jié)論無效。在許多情況下，可以執(zhí)行其他測試來解決異常情況。歸根結(jié)底，我們需要一份可以被其他人（包括檢查員）閱讀的正確且令人信服的報告或者情況說明。
6.Cherry-Picking數(shù)據(jù)
在許多MHRA和FDA的介紹和指南中，他們描述了對數(shù)據(jù)的挑選。這就是不斷測試直到你得到你“想要”的結(jié)果的傾向——通常是一個通過的結(jié)果。它通常表現(xiàn)為使用非官方數(shù)據(jù)庫存儲數(shù)據(jù)、運行試驗樣本、使用測試樣本“校準”系統(tǒng)，等等。在經(jīng)過驗證的方法的GMP世界中，您有機會根據(jù)SOP運行一次樣品。只有當您能證明存在實驗室錯誤時，您才能證明取消測試并重復測試是合理的。雖然FDA的警告信充斥著事故，但我們在檢查中發(fā)現(xiàn)它經(jīng)常發(fā)生在小型公司中，這些公司正從一家研究公司轉(zhuǎn)變?yōu)橐患疫M入臨床試驗制造的開發(fā)公司。通常，高級員工受過研究培訓，但是并不熟悉GMP要求。在職業(yè)生涯中，這是一個艱難的轉(zhuǎn)變。我們知道，因為有許多科學家用了很久和很艱難的改變和努力進行了這種轉(zhuǎn)變。
7.使用非允許數(shù)據(jù)和采樣端口訪問
雖然我們在多年的審計中從未見過這樣的例子，但我將它包括在內(nèi)是因為MHRA在2018年指南中使用了這個例子。這意味著采樣器可能傾向于不從WFI循環(huán)中的正確端口采樣，而是從更容易訪問的端口采另一個樣，因為前者難以到達。因此，我們必須保持警惕，以確保我們不會在員工正確完成工作的過程中設(shè)置障礙。
8.QA簽發(fā)的表格
在操作中（在車間或QC實驗室）使用的任何空白表格都必須是受控表格。也就是說，它必須是QA發(fā)布的（經(jīng)過適當?shù)膶彶楹团鷾剩┎в形ㄒ坏臉俗R符。QA需要保留發(fā)布者、發(fā)布時間和對象的清單。如果表格可以在線獲得并且可以由操作員打印出來，那么控制就會丟失。表格可以在沒有記錄的情況下填寫或銷毀。我發(fā)現(xiàn)這是一些小公司難以掌握的原則。如果您不跟蹤表格的簽發(fā)，您可能會遇到有關(guān)文件完整性的問題。
9.從研究過渡到監(jiān)管環(huán)境
我們發(fā)現(xiàn)從完全研究機構(gòu)到開發(fā)和商業(yè)組織（企業(yè)）的轉(zhuǎn)變在這方面可能會出現(xiàn)問題。研究人員習慣于實驗不起作用，導致他們重復這個過程直到它起作用。這是研究方法的一部分。因此，當這些員工過渡到更規(guī)范的操作時，例如在臨床制造期間，這種過渡可能會造成很大的麻煩。研究中可接受的許多行為是不符合GMP規(guī)定。這在DI中尤其如此，在上面的一些領(lǐng)域中得到了充分的說明。
總結(jié)
DI是目前監(jiān)管機構(gòu)的熱門話題。有很好的指導可以幫助和培訓。最重要的是認識到DI問題會影響任何個人或組織（企業(yè)）。當我們閱讀本文時，這些問題可能實際發(fā)生在您的企業(yè)中，因此我們鼓勵所有人應該在研發(fā)和生產(chǎn)中考慮這些問題。不要等待監(jiān)管機構(gòu)在您的檢查中發(fā)現(xiàn)它。相反，要積極主動并尋求保證它不會發(fā)生在我們的研發(fā)生產(chǎn)中。通過使用ICH Q9-質(zhì)量風險管理技術(shù)，您可以系統(tǒng)地評估您的工藝流程、識別弱點并在您手頭出現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性危機之前對其進行補救。
文章參考：
1、MHRA GMP Data Integrity Definitions andGuidance to Industry March 2015
2、FDA Data Integrity and Compliance withGMP April 2016
3、EMA Data Integrity August 2016
4、MHRA “GX” Data Integrity Guidance andDefinitions March 2018
5、FDA Data Integrity and Compliance withDrug CGMP December 2018
6、21 CFR Part 11 Electronic Records;Electronic Signatures — Scope and Application
7、PIC/S Good Practices for Data Managementand Integrity in Regulated GMP/GDP Environments July 2021
8、United States v.Barr Laboratories, Inc.,812F. Supp.458 (D.N.J. 1993)https://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/812/458/1762275/
來源：藥時空
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