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近年來，在長效抗膽堿能藥物（LAMA）/長效β2受體激動劑（LABA）基礎(chǔ)上聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的三聯(lián)藥物陸續(xù)上市。一系列的國際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吸入三聯(lián)治療藥物能使慢阻肺急性加重患者明顯獲益。相比LABA/LAMA/ICS不同組合的二聯(lián)療法，LABA/LAMA/ICS的三聯(lián)療法在降低慢阻肺患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)和改善肺功能方面具有顯著優(yōu)勢，且未增加肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前上市的吸入三聯(lián)藥物主要有3個，詳細(xì)信息見表1。

下面，分析一下吸入三聯(lián)藥物的技術(shù)特點(diǎn)：

一  原料藥控制方面

活性成分顆?？梢酝ǔＲ?guī)方法減小尺寸，并通過空氣動力分離出所需粒徑范圍的顆粒；也可以通過噴霧干燥，控制噴霧參數(shù)直接產(chǎn)生期望粒徑范圍的顆粒。3個上市藥物中，有1個是干粉吸入劑，有2個是氣霧劑。

二  制劑技術(shù)方面

Trelegy Ellipta吸入器包含兩個泡罩條。一個泡罩條含有預(yù)先分配的100μg糠酸氟替卡松，糠酸氟替卡松與輔料乳糖混合物有助于改善微粉化結(jié)晶藥物的流動性和分散性；第二個泡罩條含有預(yù)先分配的62.5μg烏美溴銨和25μg維蘭特羅，通過添加硬脂酸鎂，可減少藥物-藥物和藥物-乳糖顆粒間的作用力。

Breztri Aerosphere為微粉化布地奈德、微粉化格隆溴銨和微粉化富馬酸福莫特羅晶體混懸液，在氫氟烷烴（HFA）拋射劑中與噴霧干燥多孔顆粒共混。Aerosphere共懸浮遞送技術(shù)可提高懸浮藥物的穩(wěn)定性和均質(zhì)性，在使用期內(nèi)各組分藥物的劑量遞送均與目標(biāo)劑量一致，同時極大改善因pMDI裝置操作技術(shù)不佳所導(dǎo)致的藥物遞送不一致的問題，提高了pMDI的肺部沉積率。

Trimbow為溶液型吸入氣霧劑，將3種活性物質(zhì)（丙酸倍氯米松、富馬酸福莫特羅和格隆溴銨）溶于由四氟烷（拋射劑）-乙醇（共溶劑）組成的介質(zhì)中，鹽酸作為制劑穩(wěn)定劑，選擇溶液制劑以提供良好的吸入器內(nèi)性能和物理穩(wěn)定性。由于制劑的藥物遞送改善，可將傳統(tǒng)BDP氣霧劑的等效劑量降低至約一半，允許相似劑量的藥物到達(dá)下氣道，更少藥物沉積在上氣道，可能提高療效/安全性比，減少由于藥物沉積在上呼吸道而引起的局部副作用。

三  吸入裝置方面

Trelegy Ellipta：裝置商品名為準(zhǔn)納器®，屬于囊泡型DPI，吸入器由淺灰色體、米色口罩和劑量計(jì)數(shù)器組成，裝入含干燥劑袋的箔層壓托盤中。僅有開-吸-關(guān)３個步驟，患者接受度更高。

Breztri Aerosphere：裝置商品名為令暢®，由一個配有計(jì)量閥的涂層鋁罐、一個白色塑料致動器、一個灰色塑料防塵帽和一個罐頂劑量指示器組成。pMDI的藥物顆粒大小由裝置本身決定，相比傳統(tǒng)pMDI，Aerosphere®輸送的氣溶膠中，各種藥物的劑量和比例不受使用前裝置振搖的次數(shù)、時間和強(qiáng)度以及吸氣流速的影響，并將藥物等比例地輸出。

Trimbow：pMDI裝置采用帶計(jì)量閥的壓力容器（鍍鋁），將壓力容器插入塑料吸入器，該吸入器包括一個吸嘴和一個劑量計(jì)數(shù)器或劑量指示器，并配有聚丙烯吸嘴蓋。裝置具有較小的輸送孔徑，這可導(dǎo)致羽流狀氣溶膠輸送速度減慢，加之超細(xì)顆粒氣溶膠，從而促進(jìn)吸入，并減少上氣道阻塞和增加顆粒的氣道沉積。

四  質(zhì)量控制方面

Trelegy Ellipta：對成品放行標(biāo)準(zhǔn)除要求常規(guī)的性狀、鑒別、含量及微生物要求外，重點(diǎn)規(guī)定了對糠酸氟替卡松、烏美溴銨、維蘭特羅遞送劑量均勻度及微細(xì)粒子劑量（FPM）的要求。

Breztri Aerosphere：在產(chǎn)品開發(fā)階段，通過考察罐壽命、帶推薦墊片的FPM、致動器/吸嘴沉積、振搖要求、灌裝和重新灌裝要求、清潔要求、低溫性能和耐用性對成品進(jìn)行表征研究，證明其可提供符合要求的FPM。

Trimbow：對成品放行標(biāo)準(zhǔn)除常規(guī)的性狀、鑒別、水分、總撳數(shù)、泄漏率、含量、雜質(zhì)及微生物要求外，重點(diǎn)規(guī)定了首撳的微細(xì)粒子劑量、罐內(nèi)和罐間的平均遞送劑量以及遞送劑量均一性。

從國內(nèi)登記的吸入制劑臨床試驗(yàn)來看，仍以仿制藥物為主，且主要集中在傳統(tǒng)吸入裝置，較新型吸入裝置的研究很少，自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑和裝置則更加罕見。目前國外進(jìn)行的吸入性三聯(lián)藥物的研究各有側(cè)重。從給藥裝置方面，在采用Aerosphere技術(shù)的原pMDI裝置上加入儲霧罐作為輔助工具，可減少因手動-吸入?yún)f(xié)調(diào)不佳而導(dǎo)致的藥物氣溶膠逸失，減慢氣溶膠在罐中前行時的速度，提高藥物肺部的沉積率。

從國外吸入三聯(lián)藥物臨床研究登記來看，企業(yè)還積極尋找更好的給藥方式，如三聯(lián)療法的干粉吸入器給藥轉(zhuǎn)換為霧化吸入器給藥，以證明使用霧化器進(jìn)行呼吸藥物給藥可以避免使用DPI導(dǎo)致的劑量不足的危害，將表現(xiàn)出更好的癥狀控制和更低的COPD發(fā)病率和全因再入院率。此外，還探索不同的三聯(lián)吸入治療組合。

LABA+LAMA+ICS三聯(lián)吸入治療對于慢阻肺患者的肺功能改善與急性加重的預(yù)防具有明顯優(yōu)勢，未來，改進(jìn)藥物遞送技術(shù)、改善給藥裝置、探索不同的用藥組合方式以改善慢阻肺患者急性加重，提高其生活質(zhì)量仍然是研究的重點(diǎn)。