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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-11-13 20:52
口服給藥是應(yīng)用最廣、最為經(jīng)濟(jì)的給藥途徑。然而一些藥物的溶解性差、溶出度低、存在進(jìn)入血液系統(tǒng)前的代謝等情況，都會(huì)成為限制藥物吸收的屏障，影響口服藥物的生物利用度。
一般情況下，藥物需要在胃腸道水溶性環(huán)境中快速溶出，然后才能被充分吸收。這一看似簡(jiǎn)單的過(guò)程，卻是開發(fā)新型口服藥物時(shí)需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。
目前很多藥物溶解性都較差，特別是由高通量篩選得到的候選藥物，雖然與受體具有良好的親和性，但通常是親脂性分子，生物藥劑學(xué)性質(zhì)并不是十分理想。
而固體制劑在胃腸道上段的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間一般為2~6小時(shí)。因此，我們必須確保藥物的溶出速率，保證藥物在這個(gè)時(shí)間段內(nèi)溶岀，進(jìn)而被吸收。
還有一點(diǎn)需要注意，因?yàn)槲改c道的pH在一個(gè)較大的范圍內(nèi)變動(dòng)，從胃部的強(qiáng)酸性（pH1.0左右），至小腸下段和結(jié)腸變?yōu)槿鯄A性（pH8~9左右），在設(shè)計(jì)溶解和溶出實(shí)驗(yàn)時(shí)，必須考慮pH值這一關(guān)鍵因素。
圖1 人體胃腸道各部分pH
2、藥物吸收屏障
一些藥物能克服吸收屏障進(jìn)入體循環(huán)，順利到達(dá)靶器官，因而具有較高的生物利用度。
然而還有很多藥物不能順利到達(dá)靶器官，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物以及具有耐藥性的抗腫瘤藥物，這些藥物很難到達(dá)靶器官，因?yàn)樗鼈冃杩朔掌琳?，如腸道吸收屏障、肝臟吸收屏障以及血腦屏障等。
因此，為更好地使口服藥物到達(dá)靶器官，發(fā)揮藥效，我們需要深入研究并克服這些吸收屏障。
首先，我們來(lái)仔細(xì)看看胃腸道以及肝臟對(duì)口服固體藥物吸收的影響。
（1）胃腸道吸收屏障
腸道是藥物的主要吸收部位，但其吸收受多種因素影響，具有選擇性。
首先是化合物的分子量，大分子物質(zhì)一般不被吸收，除非給藥劑量較小，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗等抗原的給藥。
此外，肝和腸內(nèi)的多種酶能將蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子降解成小分子，降解后形成的小分子常常具有親水性，需在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的介導(dǎo)下才能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
這種分子量限制是由腸細(xì)胞構(gòu)成的機(jī)械屏障造成的，腸細(xì)胞膜、腸黏膜，以及腸細(xì)胞間的緊密連接都會(huì)阻止藥物的通過(guò)。
圖2 藥物胃腸道吸收屏障
大多數(shù)小分子物質(zhì)可以通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入體循環(huán)，但外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-糖蛋白）能將親脂性藥物重新排到腸道內(nèi)，從而降低藥物進(jìn)入體循環(huán)的總量，阻礙藥物吸收。
進(jìn)入腸細(xì)胞的小分子則被腸上皮細(xì)胞內(nèi)的I相和II相酶快速代謝。
（2）肝臟吸收屏障
肝臟屏障與腸道屏障的不同之處在于它更為均一。
肝臟屏障主要由肝臟中存在的大量藥物代謝酶形成，它們能將經(jīng)腸吸收而未被腸道酶代謝的藥物滅活。
I相和II相代謝酶都在肝臟表達(dá)，種類繁多且含量豐富。其中I相酶系統(tǒng)主要為細(xì)胞色素P450混合的多功能氧化酶超家族。這類酶形成的代謝物可以進(jìn)一步經(jīng)II相代謝酶與親水基團(tuán)結(jié)合，所以形成的最終代謝物具有高度親水性，可通過(guò)膽汁或血漿進(jìn)入腎臟，最后隨尿液排出體外。
肝臟的另一重要屏障為分布在膽小管膜上的各種外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將母體化合物、I相代謝物、II相代謝物從肝臟排入膽汁，然后再重新進(jìn)入腸道，即肝腸循環(huán)。
圖3 肝腸循環(huán)
3、藥物吸收途徑
藥物在腸道內(nèi)可通過(guò)跨細(xì)胞途徑和細(xì)胞旁路途徑被吸收。
跨細(xì)胞途徑指藥物通過(guò)細(xì)胞的管腔頂端膜和基底外側(cè)膜以及細(xì)胞內(nèi)部的水溶性環(huán)境進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞旁路途徑指藥物從細(xì)胞間的連接處進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。
跨細(xì)胞途徑包括被動(dòng)擴(kuò)散和載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)，而細(xì)胞旁路主要是被動(dòng)擴(kuò)散。
小腸吸收面積很大，約100平方米，是藥物吸收的主要部位。
結(jié)腸部位藥物吸收有限，且吸收情況受多種因素影響，如腸內(nèi)未消化食物、細(xì)菌和含水量等。
基于上述因素，胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)在藥物吸收過(guò)程中起著最重要的作用。
圖4 藥物吸收途徑
當(dāng)藥物被吸收進(jìn)入腸細(xì)胞后，可能被腸內(nèi)多種酶代謝而發(fā)生首過(guò)效應(yīng)。
即使藥物未經(jīng)腸內(nèi)酶代謝，也并不能保證其具有高的生物利用度，因?yàn)樗幬锝?jīng)由胃、大腸、小腸吸收后，還會(huì)被肝代謝，經(jīng)歷肝首過(guò)效應(yīng)。
腸細(xì)胞生成的代謝產(chǎn)物，被肝細(xì)胞攝取后再經(jīng)膽汁排泄，可直接或間接地再次分泌回腸腔。而肝細(xì)胞生成的代謝產(chǎn)物亦可由膽汁排泄。此外，腸細(xì)胞或肝細(xì)胞中形成的代謝產(chǎn)物也可進(jìn)入血液，最終由腎排出。
（1）細(xì)胞旁路擴(kuò)散
與跨細(xì)胞途徑不同，細(xì)胞旁路途徑是指小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間的水溶性孔道被吸收進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。
腸上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞頂端的緊密連接而彼此相連，緊密連接的程度在機(jī)體的不同部位會(huì)發(fā)生很大的變化。細(xì)胞間空隙僅為腸上皮細(xì)胞總表面積的0.01%。
一般而言，具有吸收功能的上皮細(xì)胞，如小腸上皮細(xì)胞，細(xì)胞間空隙更大，因而化合物更易透過(guò)。在胃腸道越往下，細(xì)胞旁路途徑的作用越弱，原因在于上皮細(xì)胞間的空隙變小，同時(shí)數(shù)量下降。
對(duì)于離子型藥物（如鈣離子）或載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到飽和后（如多糖、多肽、氨基酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)），細(xì)胞旁路途徑發(fā)揮著重要的作用。
此外，一些不能進(jìn)入細(xì)胞膜的親水性帶電小分子藥物，也可以通過(guò)細(xì)胞旁路途徑穿過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞。
通常認(rèn)為細(xì)胞旁路途徑的相對(duì)分子質(zhì)量上限是200，但也已證實(shí)一些分子量更大的分子可以通過(guò)這個(gè)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。對(duì)于大部分藥物的吸收而言，細(xì)胞旁路途徑并不是一種重要的機(jī)制。
（2）被動(dòng)擴(kuò)散
被動(dòng)擴(kuò)散是低分子量親脂性藥物的主要吸收途徑。
在吸收過(guò)程中，藥物分子以被動(dòng)擴(kuò)散方式由高濃度區(qū)的胃腸道穿過(guò)脂質(zhì)膜，進(jìn)入低濃度區(qū)的血液中。藥物一旦進(jìn)入血液，能迅速被血液循環(huán)帶走，從而使吸收部位的血藥濃度維持在較低水平。
被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速率，取決于藥物的理化性質(zhì)、膜的生理狀態(tài)和藥物在膜兩側(cè)的濃度梯度。
在轉(zhuǎn)運(yùn)初始階段，藥物在水溶性胃腸液和上皮細(xì)胞脂質(zhì)膜間進(jìn)行分配，然后，藥物穿過(guò)上皮細(xì)胞膜，進(jìn)入黏膜固有層內(nèi)的毛細(xì)血管網(wǎng)中。
一般認(rèn)為藥物以單一的化學(xué)形式被吸收，但許多藥物都是弱電解質(zhì)，在水溶液中可存在非解離型或解離型兩種形式。
相對(duì)而言，非解離型的親脂性更高，因此更易透過(guò)胃腸道細(xì)胞膜。因此，弱電解質(zhì)藥物的被動(dòng)擴(kuò)散吸收速率，與吸收部位的胃腸液中非解離型所占比例有關(guān)。
這個(gè)比例由藥物解離常數(shù)pKa和胃腸液的pH值決定。
根據(jù)pH-分配假說(shuō)，如果細(xì)胞膜兩側(cè)的pH值不同，藥物（弱酸或弱堿）在膜兩側(cè)的電離程度將不同，導(dǎo)致膜兩側(cè)的藥物總濃度（解離型以及未電離型）也不同。
通常，藥物電離程度高的一側(cè)，藥物總濃度也更大。基于這些原因，弱酸性藥物在胃中更易吸收，而弱堿性藥物在胃中較難吸收。
（3）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)
理論上，親脂性藥物容易穿過(guò)細(xì)胞。脂質(zhì)的細(xì)胞膜并不是小分子親脂性藥物的擴(kuò)散和吸收屏障。
其它分子可通過(guò)載體媒介機(jī)制穿過(guò)腸上皮細(xì)胞。
腸道內(nèi)存在許多特異性載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，其機(jī)制是分子與轉(zhuǎn)運(yùn)載體間的特異性相互作用，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程具有飽和現(xiàn)象。親水性小分子可以通過(guò)這種途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。
載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)是一些藥物吸收的重要機(jī)制，如最常見(jiàn)的β-內(nèi)酰胺類和頭孢菌素類抗生素，是質(zhì)子驅(qū)動(dòng)二肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。結(jié)構(gòu)與多肽相似的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，例如卡托普利，也是通過(guò)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的。
（3.1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)
主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的一種，與被動(dòng)擴(kuò)散不同，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要柱狀吸收細(xì)胞頂端膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與。
有些藥物可以同時(shí)通過(guò)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散兩種途徑吸收。一般而言，載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)總吸收速率的作用隨藥物濃度的增加而降低，當(dāng)藥物濃度足夠高時(shí)，其對(duì)吸收的作用可忽略不計(jì)。
（3.2）易化擴(kuò)散
易化擴(kuò)散也需要依賴細(xì)胞膜上的特殊蛋白質(zhì)，其與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的不同之處在于，它不能逆濃度梯度進(jìn)行。易化擴(kuò)散不需要消耗能量，以濃度梯度作為驅(qū)動(dòng)力，這點(diǎn)與被動(dòng)擴(kuò)散相同。
當(dāng)藥物分子的大小和極性合適時(shí)，順濃度差進(jìn)行的易化擴(kuò)散速率可能比預(yù)期的更快。
與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一樣，易化擴(kuò)散過(guò)程也具有飽和現(xiàn)象，且受競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的抑制。在藥物吸收過(guò)程中，除核昔類藥物外，易化擴(kuò)散對(duì)其它藥物吸收的影響很小。
4、藥物代謝途徑
目前，一般認(rèn)為藥物代謝過(guò)程分為兩步，即I相代謝和Ⅱ相代謝。
I相代謝是藥物代謝過(guò)程的第一步，代謝產(chǎn)物往往成為Ⅱ相代謝反應(yīng)的底物。
I相代謝對(duì)總藥物代謝的貢獻(xiàn)超過(guò)70%，而Ⅱ相代謝對(duì)人類總藥物代謝的貢獻(xiàn)不到30%。
I相代謝反應(yīng)通常是氧化、水解和還原，而Ⅱ相代謝反應(yīng)主要是藥物和第一相代謝物與葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸等物質(zhì)的結(jié)合。
圖5 藥物I相代謝及Ⅱ相代謝
（1）I相代謝
在I相代謝反應(yīng)中，母體藥物的分子量要么通過(guò)水解和脫烷基化反應(yīng)下降，要么通過(guò)氧化和羥基化反應(yīng)增加。
第一階段的代謝物通常在生物學(xué)上是不活躍的，但偶爾也會(huì)生成生物學(xué)上更活躍的化合物。
第一相代謝反應(yīng)的另一個(gè)重要功能是使化合物更親水性，進(jìn)而成為第二相代謝反應(yīng)的底物。在I相代謝中最重要的酶家族是細(xì)胞色素P450(CYPs)，它催化了90%以上的I相代謝反應(yīng)。
（2）II相代謝
第二階段代謝反應(yīng)，也稱為共軛反應(yīng)，由各種轉(zhuǎn)移酶催化，通常會(huì)導(dǎo)致母體分子分子量的增加。
第二階段代謝反應(yīng)主要增加藥物的親水性，以便使藥物從體內(nèi)消除。第二階段代謝反應(yīng)的主要功能是保護(hù)以及解毒，因此第二階段代謝反應(yīng)產(chǎn)物通常比第一階段代謝產(chǎn)物具有更弱的生物活性以及毒性。
最重要的第二階段代謝反應(yīng)酶是UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶以及磺胺轉(zhuǎn)移酶，這兩種酶廣泛分布于包括腸道在內(nèi)的許多組織中。
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