中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

中國(guó)藥典對(duì)于雜質(zhì)的限度檢測(cè)驗(yàn)證的要求包括專屬性，檢測(cè)限和耐用性，相比較之前的鑒別測(cè)試的專屬性及耐用性，多了一個(gè)檢測(cè)限的要求。

 

同時(shí)，由于雜質(zhì)的限度測(cè)試中，雜質(zhì)的含量比例相對(duì)鑒別試驗(yàn)是比較低的，所以在專屬性和耐用性方面的要求略有不同。

 

對(duì)于專屬性而言，雜質(zhì)的限度測(cè)定最靠譜的方法毫無(wú)疑問(wèn)是色譜法。

 

在雜質(zhì)可獲得的情況下，可以向試樣中加入一定量的雜質(zhì)，重點(diǎn)考察雜質(zhì)與主成分之間的分離度和檢出水平，同時(shí)，這種方法應(yīng)該可以保證一定的準(zhǔn)確度和精密度，尤其是準(zhǔn)確度，中國(guó)藥典盡管沒(méi)有要求，但是USP中對(duì)于雜質(zhì)限度測(cè)試的準(zhǔn)確度的要求是視具體情況而定的。

 

雜質(zhì)或降低產(chǎn)物不可獲得的情況下，可以通過(guò)對(duì)含有雜質(zhì)與降解產(chǎn)物的試樣，與另一個(gè)已經(jīng)驗(yàn)證的方法進(jìn)行對(duì)比。這里含有雜質(zhì)的試樣對(duì)于API來(lái)說(shuō)，有可能來(lái)自于前道沒(méi)有經(jīng)過(guò)提純的工藝，或者是通過(guò)強(qiáng)光，高溫，高濕，酸堿水解或氧化的方式獲得，同時(shí)對(duì)比破壞前后的雜質(zhì)，必要時(shí)采用二級(jí)管陣列檢測(cè)器或質(zhì)譜檢測(cè)器，進(jìn)行峰純度的檢查。

 

檢測(cè)限則是指試樣中的被測(cè)物能夠被檢測(cè)出的最低量，藥品的雜質(zhì)測(cè)定應(yīng)通過(guò)測(cè)試確定方法的檢測(cè)限。

 

非儀器的目視檢查法可用已知濃度的被測(cè)物質(zhì)，試驗(yàn)出能可靠檢測(cè)出最低濃度或量的雜質(zhì)水平；

 

對(duì)于儀器法，通常采用能顯示基線噪音的分析方法，將已知濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，計(jì)算出能被可靠檢測(cè)出的最低濃度或量，一般采用3：1或2：1的信噪比時(shí)相應(yīng)的濃度做為檢測(cè)限。

 

接下來(lái)進(jìn)行雜質(zhì)定量測(cè)定的驗(yàn)證要求的相關(guān)講解。

 

相比較限度測(cè)定幾個(gè)關(guān)鍵的參數(shù)指標(biāo)專屬性、耐用性和檢測(cè)限而言，雜質(zhì)的定量測(cè)定又多了精密度、準(zhǔn)確度、定量限、線性、范圍的要求，可以說(shuō)是各類方法驗(yàn)證的類型中最為復(fù)雜的一種，這在各國(guó)或者機(jī)構(gòu)的藥典中要求基本上都是類似的，詳細(xì)可參見(jiàn)下面的這張附件表格（來(lái)自GMP驗(yàn)證指南）。

 

 

準(zhǔn)確度是指被驗(yàn)證的分析方法測(cè)量的結(jié)果與真實(shí)值或參考值之間接近的程度，一般用回收率表示。

 

對(duì)于雜質(zhì)的定量測(cè)定而言，可采用以下三種方法：

 

1）向原料藥或者制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定；通常試驗(yàn)會(huì)設(shè)計(jì)三個(gè)不同的濃度80%、100%、120%，每個(gè)濃度制備3份供試品溶液，進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率以及相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差；

 

2）如果不能得到雜質(zhì)或降低產(chǎn)物，可用被驗(yàn)證的方法測(cè)定的結(jié)果與其他方法進(jìn)行比對(duì)；

 

3）在不能測(cè)得雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的響應(yīng)因子或不能測(cè)得對(duì)原料藥的相對(duì)響應(yīng)因子的情況下，可用原料藥的響應(yīng)因子，應(yīng)明確單個(gè)雜質(zhì)和雜質(zhì)總量相對(duì)于主成份的重量比或峰面積比。

 

精密度是指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的精密程度。

 

對(duì)于精密度的測(cè)試，有的時(shí)候容易會(huì)有一個(gè)誤區(qū)，認(rèn)為對(duì)一個(gè)制備樣品重復(fù)進(jìn)樣N次就可以考察分析方法的精密度，這其實(shí)只是確認(rèn)了設(shè)備的精密度而已，從方法驗(yàn)證的角度來(lái)看，方法精密度的驗(yàn)證應(yīng)該包括整個(gè)樣品的制備過(guò)程。

 

精密度的方法驗(yàn)證又可以進(jìn)一步細(xì)分為：

 

重復(fù)性：相同條件，同一人不同操作的結(jié)果精密度

 

中間精密度：同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間，不同人，用不同設(shè)備的結(jié)果之間的精密度

 

重現(xiàn)性：不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度。

 

精密度測(cè)試對(duì)于雜質(zhì)定量以及含量測(cè)定兩大類定量方法而言，差別并不太大。

 

精密度與準(zhǔn)確度是定量性質(zhì)的方法驗(yàn)證的最重要的兩個(gè)指標(biāo)，兩者的關(guān)系可以參見(jiàn)下面的圖片：

 

 

定量限則與之前提到的檢測(cè)限多少有些類似，只不過(guò)雜質(zhì)定量限所采用的信噪比一般為10：1時(shí)相應(yīng)的濃度為結(jié)果來(lái)確定注入儀器的量確定定量限。

 

最后兩個(gè)指標(biāo)，線性與范圍其實(shí)在某種程度上有一定的類似，接下來(lái)進(jìn)行關(guān)于含量的方法驗(yàn)證的相關(guān)講解。

 

雜質(zhì)除了定量的要求之外，可能還會(huì)有限度檢查的要求，限度檢查從藥典的要求上來(lái)看，比雜質(zhì)的定量測(cè)定要求的項(xiàng)目要少，包括專屬性、檢測(cè)限及耐用性。

 

與前文提到的雜質(zhì)定量測(cè)定的要求類似，對(duì)于雜質(zhì)限度檢查的專屬性而言，需要根據(jù)雜質(zhì)是否可獲得分兩種場(chǎng)景進(jìn)行考慮，比如最近沸沸揚(yáng)揚(yáng)的華海的纈沙坦事件中提到的微量雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺（NDMA），在這兩天報(bào)告中提到，NDMA暫定的每日最大攝入量參考限定值為0.1微克，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg纈沙坦計(jì)算）就屬于這種雜質(zhì)可獲得的場(chǎng)景。

 

雜質(zhì)限度檢查中的雜質(zhì)有很大的可能是工藝過(guò)程中引入，或者由于降解所產(chǎn)生，專屬性的要求是具有一定的分離度，必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)或質(zhì)譜檢測(cè)器，進(jìn)行峰純度的檢查。方法驗(yàn)證的文件中如果采用的是色譜法，應(yīng)附代表性圖譜，以說(shuō)明方法的專屬性，并應(yīng)標(biāo)明各個(gè)成份在色譜圖中的位置，色譜法的分離度應(yīng)符合要求。

 

檢測(cè)限也有兩種方法，分別是：

 

1）非儀器分析的目視法：用已知濃度的被檢測(cè)物、試驗(yàn)出能被可靠檢測(cè)出的最低濃度或量。經(jīng)典的公式是L=CV/S，限度可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積乘以濃度，再除以樣品量得到；

 

2）信噪比法：與定量限方法驗(yàn)證的要求不同，檢測(cè)限要求的信噪比為3：1或者2：1，即已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品的信號(hào)比值應(yīng)該通過(guò)方法驗(yàn)證證明。

 

此外，還可以根據(jù)響應(yīng)因子的標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率計(jì)算出檢測(cè)限，當(dāng)校正曲線包含檢測(cè)限范圍的分析物濃度時(shí)，采用校正曲線的回歸線剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差或回歸線截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差可以做為響應(yīng)因子，3.3倍的響應(yīng)因子除以校正曲線的斜率，可以做為檢測(cè)限。

 

檢測(cè)限方法驗(yàn)證應(yīng)該包括相應(yīng)的測(cè)試過(guò)程的描述，附有相應(yīng)的測(cè)試圖譜并且說(shuō)明檢測(cè)限的結(jié)果，未來(lái)在制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，雜質(zhì)的限度必然是大于檢測(cè)限的數(shù)值。