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制藥企業(yè)驗(yàn)證熱點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和關(guān)鍵技術(shù)

 

01介紹和目的

 

 介紹：項(xiàng)目背景介紹，項(xiàng)目建造基于何種標(biāo)準(zhǔn)（如中國,FDA或EU）。

 

 范圍：界定該驗(yàn)證總計(jì)劃涵蓋的范圍內(nèi)和范圍外。

 

目的：闡述驗(yàn)證總計(jì)劃的目的，如“驗(yàn)證總計(jì)劃規(guī)定了確認(rèn)/驗(yàn)證的策略、職責(zé)、驗(yàn)證活動(dòng)、驗(yàn)證方法和通用的接受標(biāo)準(zhǔn)”。

 

02驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)

 

一般包含組織架構(gòu)圖和以下關(guān)鍵活動(dòng)職責(zé)：

 

驗(yàn)證總計(jì)劃的編制和維護(hù)

 

每類驗(yàn)證項(xiàng)目的方案起草

 

驗(yàn)證活動(dòng)執(zhí)行

 

報(bào)告和文件的編寫和控制

 

驗(yàn)證過程中每個(gè)階段的具體驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)

 

驗(yàn)證所需的培訓(xùn)

 

供應(yīng)商和第三方咨詢服務(wù)公司的職責(zé)。比如供應(yīng)商的職責(zé)，供應(yīng)商通常負(fù)責(zé)調(diào)試、安裝/運(yùn)行確認(rèn)的方案實(shí)施、提供交付文件包和必要的培訓(xùn)，用以支持驗(yàn)證活動(dòng)。咨詢服務(wù)公司職責(zé)通常依據(jù)合同的約定。

 

推薦為驗(yàn)證職責(zé)編制矩陣，舉例如下：

 

表1職責(zé)矩陣

 

驗(yàn)證活動(dòng)	第三方	供應(yīng)商	最終用戶	工程部	驗(yàn)證部	QC	QA	質(zhì)量負(fù)責(zé)人
VMP	-	-	R	R	W	R	R	A
URS	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
SIA	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
RA	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
DQ	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
調(diào)試	-	E	E	E	R	R	R	-
FAT/ SAT	-	W,E	E	E	R	R	R	A
設(shè)備交付包	-	W	R	R	R	-	-	-
IQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
OQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
PQ	W,R	-	W,E	W,E	E,R	R	R	A
清潔驗(yàn)證	-	-	W,E	R	R	R	R	A
分析方法驗(yàn)證	-	-	-	-	R	W,E	R	A
工藝驗(yàn)證	-	-	W,R	R	R	R	R	A
SOP編制	-	-	W,R	-	R	-	A	-
VMP總結(jié)報(bào)告	-	-	R	R	W	R	R	A
備注：上表職責(zé)僅為舉例 W：編寫  R：審核  A：批準(zhǔn)  E：執(zhí)行

 

03待驗(yàn)證的廠房/工藝/產(chǎn)品描述

 

主要包括：

 

產(chǎn)品類型、工藝描述、工藝流程；

 

 設(shè)備描述；

 

關(guān)鍵公用工程描述；

 

自控系統(tǒng)；

 

實(shí)驗(yàn)室；

 

如果需要，可增加預(yù)防交叉污染的措施，如人流、物流、消毒措施等。

 

04驗(yàn)證策略

 

驗(yàn)證策略是用來指導(dǎo)驗(yàn)證工作的方法概述，總體闡述驗(yàn)證流程和每階段驗(yàn)證活動(dòng)內(nèi)容，為驗(yàn)證活動(dòng)為何如此進(jìn)行提供依據(jù)。

 

一般將根據(jù)驗(yàn)證策略的不同，將驗(yàn)證策略分為廠房/設(shè)備/公用工程驗(yàn)證策略、實(shí)驗(yàn)室用儀器和設(shè)備驗(yàn)證策略、分析方法驗(yàn)證策略。應(yīng)注意驗(yàn)證活動(dòng)的執(zhí)行邏輯，需要完成上述驗(yàn)證活動(dòng)后，再進(jìn)行產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證。

 

05需驗(yàn)證產(chǎn)品/工藝/系統(tǒng)/方法列表

 

驗(yàn)證總計(jì)劃中所包含的所有驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)要以矩陣的形式進(jìn)行總結(jié)和編寫。

 

新建項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃中所包含的項(xiàng)目，應(yīng)基于設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證生命周期的所有活動(dòng)，也應(yīng)當(dāng)要包括那些用于確定工藝和系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)所用的分析方法的驗(yàn)證。表2是一個(gè)簡單的設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證矩陣示例，應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)影響性評(píng)估的結(jié)果和驗(yàn)證策略編制。表3為分析儀器驗(yàn)證矩陣示例，應(yīng)根據(jù)分析儀器的分類和驗(yàn)證策略進(jìn)行編制。

 

表2設(shè)備/系統(tǒng)驗(yàn)證矩陣示例

 

系統(tǒng)名稱	系統(tǒng)影響性	URS	RA	DQ	調(diào)試	IQ	OQ	PQ
注射用水制備系統(tǒng)	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
超聲波洗瓶機(jī)	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
提升機(jī)	無影響系統(tǒng)	Ö			Ö
潔凈HVAC系統(tǒng)	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
移動(dòng)罐	直接影響	Ö	Ö	Ö		Ö

 

表3 分析儀器驗(yàn)證矩陣示例

 

系統(tǒng)名稱	分類	調(diào)試	DQ	IQ	OQ	PQ
pH計(jì)	B	Ö		Ö	Ö
磁力攪拌器	A	Ö
HPLC	C	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö

 

列出所要驗(yàn)證的產(chǎn)品/工藝，采用的驗(yàn)證方法，即前驗(yàn)證或同步驗(yàn)證等。

列出所需要的分析方法驗(yàn)證活動(dòng)。

對(duì)于再驗(yàn)證計(jì)劃，應(yīng)列出再驗(yàn)證活動(dòng)。

如果需要，應(yīng)列出設(shè)備/系統(tǒng)/工藝/程序的當(dāng)前驗(yàn)證狀態(tài)。

 

06驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)制定原則

 

凡法規(guī)、指南和藥典等國家標(biāo)準(zhǔn)有明確規(guī)定的，驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)不得低于法規(guī)、指南及標(biāo)準(zhǔn)的要求；

 

若合格標(biāo)準(zhǔn)的制定沒有可參考的藥典、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)基于工藝要求制定合格標(biāo)準(zhǔn)，確保系統(tǒng)、設(shè)備或方法經(jīng)過驗(yàn)證后可以達(dá)到設(shè)計(jì)或合同規(guī)定的技術(shù)要求

 

07驗(yàn)證文件

 

應(yīng)當(dāng)對(duì)驗(yàn)證文件的格式進(jìn)行描述或指引。

 

驗(yàn)證方案的主要內(nèi)容通常包含：

 

驗(yàn)證目的

 

驗(yàn)證的場(chǎng)所

 

責(zé)任人

 

設(shè)備描述

 

所遵循的SOP

 

所使用的設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)、以及有關(guān)產(chǎn)品和工藝標(biāo)準(zhǔn)

 

工藝和/或參數(shù)

 

取樣、測(cè)試和監(jiān)測(cè)要求

 

用于出具結(jié)論的預(yù)先確定的接受標(biāo)準(zhǔn)

 

驗(yàn)證報(bào)告的主要內(nèi)容通常包含：

 

 標(biāo)題

 

驗(yàn)證目的

 

涉及到的方案

 

所用材料、設(shè)備、計(jì)劃和循環(huán)程序的詳細(xì)情況

 

步驟和測(cè)試方法

 

應(yīng)與預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比分析

 

偏差

 

如果需要，應(yīng)包含后續(xù)的執(zhí)行要求

 

驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)該概括出項(xiàng)目的文件要求，確認(rèn)工作管理應(yīng)該包括一個(gè)全面的文件管理體系；當(dāng)驗(yàn)證總計(jì)劃是一個(gè)執(zhí)行文件時(shí)，在其附屬的文件里應(yīng)當(dāng)包括具體內(nèi)容如下：

 

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作程序

 

相關(guān)維護(hù)程序

 

校準(zhǔn)記錄和程序

 

確認(rèn)和驗(yàn)證方案（安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)/性能確認(rèn)，自動(dòng)化、清洗、分析方法、工序等）

 

供應(yīng)商/工程支持文件

 

培訓(xùn)和證明記錄

 

變更控制

 

08所需SMP和SOP

 

列出所有相關(guān)SMP和SOP，一般包含：

 

驗(yàn)證管理

 

相關(guān)的維護(hù)程序

 

校準(zhǔn)記錄和程序

 

驗(yàn)證總計(jì)劃、確認(rèn)和驗(yàn)證方案/報(bào)告的格式、編號(hào)、版本控制

 

文件審批流程

 

設(shè)備檔案管理

 

環(huán)境監(jiān)測(cè)

 

偏差處理

 

校驗(yàn)管理

 

培訓(xùn)管理

 

變更控制

 

供應(yīng)商審計(jì)

 

應(yīng)當(dāng)按照公司的變更控制文件對(duì)物料、設(shè)備或工藝(包括分析技術(shù))的變更進(jìn)行控制。

 

對(duì)于一個(gè)新建工程項(xiàng)目，在項(xiàng)目全過程變更控制應(yīng)該記錄歸檔，在確認(rèn)工作中應(yīng)長期保存。在項(xiàng)目早期，設(shè)計(jì)變更、建造變更、調(diào)試變更要按照GEP規(guī)定處理；在工程變更管理流程中質(zhì)量部可以不參加，因?yàn)檫@些變更和工程的技術(shù)管理相關(guān)聯(lián)。但是，工程變更管理系統(tǒng)應(yīng)該允許質(zhì)量部審核和批準(zhǔn)，并在以下條件下允許質(zhì)量部參與變更：

變更改變影響評(píng)估結(jié)果（如：導(dǎo)致一個(gè)初始評(píng)估為間接影響的系統(tǒng)變?yōu)橐粋€(gè)直接影響系統(tǒng)，反之亦然）

在設(shè)計(jì)概念方面有一個(gè)基礎(chǔ)性的變更

對(duì)于初始的用戶要求或用戶需求標(biāo)準(zhǔn)的變更導(dǎo)致了偏差

 

通過系統(tǒng)影響性評(píng)估，質(zhì)量部開始參與變更控制，正式的質(zhì)量變更控制程序適用于設(shè)施、設(shè)備及相關(guān)輔助系統(tǒng)的確認(rèn)活動(dòng)，并在生命周期內(nèi)維持其確認(rèn)狀態(tài)。

 

由質(zhì)量部門主導(dǎo)的變更控制定義為一種程序，有資格的代表通過這種程序?qū)徍擞?jì)劃或?qū)嶋H變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響，批準(zhǔn)或否決變更請(qǐng)求，以及管理和追蹤變更的執(zhí)行。對(duì)于直接影響系統(tǒng)質(zhì)量變更控制是GMP的重要組成部分。

 

對(duì)于直接影響系統(tǒng)的質(zhì)量變更程序應(yīng)包括以下要素：

 

記錄變更發(fā)起的部門和日期（變更發(fā)起人）

 

描述變更、受影響系統(tǒng)或區(qū)域、以及變更目的

 

評(píng)估變更的潛在影響依據(jù)：

 

系統(tǒng)范圍、設(shè)計(jì)、或性能要求（包括安全性、操作性、依賴性）、建筑、調(diào)試、運(yùn)行和維護(hù)

 

相關(guān)的其他系統(tǒng)

 

工程文件

 

確認(rèn)文件（包括系統(tǒng)影響性評(píng)估）

 

確定是否需要額外的檢測(cè)，描述必需的測(cè)試類型；如果額外的檢測(cè)不需要，說明理由

 

通知有必要知道計(jì)劃變更的人員

 

記錄批準(zhǔn)和否決計(jì)劃的變更

 

跟蹤變更執(zhí)行直至相關(guān)活動(dòng)完成

 

09計(jì)劃和時(shí)間表

 

驗(yàn)證總計(jì)劃中應(yīng)當(dāng)要對(duì)完成整個(gè)驗(yàn)證所需的人員（包括所需的培訓(xùn)），設(shè)備和其它特殊要求進(jìn)行估計(jì)。整個(gè)項(xiàng)目的時(shí)間安排及子項(xiàng)目的詳細(xì)規(guī)劃。這個(gè)時(shí)間安排可以包括在上述的驗(yàn)證矩陣中，也可單獨(dú)編制。驗(yàn)證時(shí)間安排需要進(jìn)行定期更新，推薦使用project軟件制作“甘特圖”。

 

一旦系統(tǒng)影響性評(píng)估完成，應(yīng)當(dāng)制定一個(gè)詳細(xì)的日程表；并完成對(duì)系統(tǒng)測(cè)試先后順序的確定，以及系統(tǒng)相互獨(dú)立性和它們支持設(shè)施的確定。一個(gè)新的和更改的設(shè)施的測(cè)試順序，應(yīng)該整合確定工作和總體建造、調(diào)試、啟動(dòng)的時(shí)間表，以便能協(xié)調(diào)工程承包商的工作和相關(guān)的文件工作；每一個(gè)設(shè)備、控制或系統(tǒng)通過評(píng)估確定它們的先后順序；目標(biāo)是使重復(fù)作業(yè)最小化，以及確保執(zhí)行的程序已經(jīng)包含了用來支持確認(rèn)工作的良好的工程和相關(guān)文件工作。

 

通過前期驗(yàn)證總計(jì)劃搜集的信息，編制時(shí)間進(jìn)度時(shí)考慮到里程碑的時(shí)間。編制時(shí)要注意各系統(tǒng)的驗(yàn)證前提條件，如：

純化水性能確認(rèn)完成后才能進(jìn)行注射用水和純蒸汽的性能確認(rèn)；

純蒸汽性能確認(rèn)完成之后才能進(jìn)行蒸汽滅菌柜等使用純蒸汽的設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)；

純蒸汽性能確認(rèn)完成之后才能進(jìn)行在線滅菌工藝驗(yàn)證；

 

清潔驗(yàn)證前必須完成清潔取樣方法開發(fā)和測(cè)試方法的確認(rèn)；

 

工藝驗(yàn)證前必須完成中間體和產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證/確認(rèn)；

 

空調(diào)凈化系統(tǒng)系統(tǒng)性能確認(rèn)靜態(tài)驗(yàn)證期間，所驗(yàn)證潔凈區(qū)內(nèi)不能進(jìn)行其他設(shè)備調(diào)試和驗(yàn)證。

 

有些驗(yàn)證活動(dòng)可以交叉進(jìn)行，比如在空調(diào)凈化系統(tǒng)性能確認(rèn)動(dòng)態(tài)測(cè)試期間，可以進(jìn)行模擬工藝驗(yàn)證。

 

驗(yàn)證計(jì)劃的制定與驗(yàn)證設(shè)備和實(shí)施人員密不可分，要充分了解驗(yàn)證的設(shè)備和參與人員的數(shù)量，不能一個(gè)驗(yàn)證人員的工作時(shí)間每天超過24小時(shí)。

 

10已有文件的參考表

 

驗(yàn)證總計(jì)劃在編制過程中參考的法規(guī)和指南、SOP、設(shè)計(jì)圖紙、用戶需求說明等。

 

在驗(yàn)證總計(jì)劃完成后，應(yīng)編制驗(yàn)證總計(jì)劃總結(jié)報(bào)告，對(duì)驗(yàn)證矩陣約定的內(nèi)容進(jìn)行追溯是否完成、偏差是否關(guān)閉以及各項(xiàng)目執(zhí)行實(shí)際執(zhí)行時(shí)間等信息進(jìn)行回顧。

 

11驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)

 

確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

 

對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。

 

當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

 

首次驗(yàn)證結(jié)束后，需要制定年度驗(yàn)證總計(jì)劃結(jié)合日常維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程協(xié)同保證設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)持續(xù)滿足驗(yàn)證狀態(tài)。