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    對于原料藥的雜質(zhì)控制來說，起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能帶入到原料藥中，同時起始物料的某些質(zhì)量屬性也可能對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響。

 

起始物料的雜質(zhì)控制很重要，是因為：

 

       其一，起始物料作為原料藥的重要組成部分，如果其本身含有雜質(zhì)，那么在進(jìn)行原料藥生產(chǎn)過程中，雜質(zhì)或雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化物也有可能隨之進(jìn)入后續(xù)的反應(yīng)中，而影響原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量；

 

       其二，起始物料的某些質(zhì)量屬性受到雜質(zhì)的影響而改變，最后影響原料藥的品質(zhì)。

 

       FDA規(guī)定：起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜在化學(xué)文獻(xiàn)中有詳細(xì)的說明。擬作為起始物料的化學(xué)物質(zhì)應(yīng)是分離純化后的物質(zhì)，其所含雜質(zhì)不應(yīng)是原料藥中主要雜質(zhì)的來源，即起始物料、起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)工藝中生成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在原料藥中的含量不大于0.10%。

 

? 起始原料選擇依據(jù)

 

依據(jù)ICH Q11起始原料選擇依據(jù)，起始原料的選擇依據(jù)以下幾條：

 

1）原料A和B為原料藥API構(gòu)成具有療效的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段。

 

2）原料A和B/中間體C/D質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均已建立，相關(guān)雜質(zhì)（有機雜質(zhì)，致突變雜質(zhì)，殘留溶劑和元素雜質(zhì)）控制，確保上述雜質(zhì)經(jīng)過后續(xù)生產(chǎn)工藝可以有效去除，殘留符合相關(guān)ICH指導(dǎo)原則限度。

 

3）原料藥API中相關(guān)藥典規(guī)定的雜質(zhì)在制備中間體C和中間體D中產(chǎn)生并且進(jìn)行控制，確保生產(chǎn)的原料藥符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。

 

4）原料藥申報路線與原研廠家路線一致，或甚至更長（若適用）。

 

5）對于外購物料A和B，進(jìn)行供應(yīng)商審計和資質(zhì)確認(rèn)，簽訂質(zhì)量協(xié)議，要求對原料質(zhì)量可能產(chǎn)生影響的任何變更及時通知藥品企業(yè)。

 

?起始原料控制策略-有機雜質(zhì) 

 

       我們根據(jù)供應(yīng)商提供的起始原料的合成工藝，對其中可能存在的有機雜質(zhì)進(jìn)行了理論分析?？赡艽嬖诘挠袡C雜質(zhì)有：

 

 

我們開發(fā)有關(guān)物質(zhì)相關(guān)方法檢測上述有機雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

 

 

?起始原料控制策略-致突變雜質(zhì)

 

       根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結(jié)構(gòu)，確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，并依據(jù)ICH M7進(jìn)行如下分類，確定相應(yīng)的控制限度。

 

 

 

關(guān)注隊列（比一般致突變性還毒）

 

        已確定的某些結(jié)構(gòu)基團具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會具有高致癌風(fēng)險，這類高效致癌性致突變致癌物，被稱為關(guān)注隊列，其中包括黃曲霉毒素類，N-亞硝基化合物，烷基-氧化偶氮基化合物。

 

致突變雜質(zhì)

 

       我們開發(fā)致突變雜質(zhì)相關(guān)方法檢測上述致突變雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

 

 

?起始原料控制策略-殘留溶劑

 

        根據(jù)起始原料合成工藝、終產(chǎn)品合成工藝，ICH Q3C，確定控制策略如下：

 

 

?起始原料控制策略-無機雜質(zhì)(元素雜質(zhì))

 

       根據(jù)起始原料合成工藝，如果僅使用鈉鹽，鉀鹽，采用熾灼殘渣進(jìn)行控制；如果使用特殊元素雜質(zhì)，需要根據(jù)ICH Q3D進(jìn)行元素雜質(zhì)控制。

 

 

元素雜質(zhì)（僅針對口服固體原料藥)

 

       根據(jù)起始原料合成工藝、終產(chǎn)品合成工藝，根據(jù)ICH Q3D，確定控制策略：

 

 

?起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

       至少包含外觀，鑒別，比旋度（若有手性），有關(guān)物質(zhì)（特定雜質(zhì)，任意單雜和總雜），致突變雜質(zhì)（若有），殘留溶劑（二類溶劑，若有），干燥失重（控制三類溶劑，若有），熾灼殘渣（無機雜質(zhì)控制）和含量。

 

*藍(lán)色字體，標(biāo)準(zhǔn)中必須包含項目，黑色字體根據(jù)實際檢測結(jié)構(gòu)確定是否增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

       2015年CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報資料撰寫要求》中對起始物料也作出最新規(guī)定：

 

       對于外購的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)，為避免對原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料，并對雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的）分析方法進(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報告，詳細(xì)提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。

 

       綜上所述，由于藥品是一類特殊商品，其質(zhì)量能否過關(guān)，深刻影響著普通大眾的健康問題。重視起始物料的選擇及質(zhì)量控制，從源頭把控，不失為保證藥品質(zhì)量的一項上策之選。

 

參考文獻(xiàn) 

 

ICH Q7 活性藥物成分（API）的GMP指南 

ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì) 

ICH Q3C 殘留溶劑的指導(dǎo)原則 

ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則 

ICH Q11 原料藥開發(fā)和生產(chǎn) 

80號文化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求