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影響固體口服藥物體內(nèi)吸收的因素有很多，這些因素主要可分為三大類。

 

第一類是藥物自身的理化性質(zhì)，包括溶解度、胃腸道滲透性、pKa（解離常數(shù)）、親脂性、穩(wěn)定性、表面積以及粒徑等。

 

第二類為生理因素，包括胃腸道的pH、胃排空時間、小腸轉(zhuǎn)運時間、膽鹽影響以及吸收機制等因素。

 

第三類為制劑因素，如膠囊、片劑、混懸液、溶液等。

 

圖1  影響藥物吸收的因素

 

一、藥物自身理化因素

 

（1）親脂性

 

親脂性是開發(fā)候選藥物劑型時必須考慮的因素，因為藥物分子必須具有合適的親脂性才能穿過包括腸上皮細胞在內(nèi)的大多數(shù)細胞膜的脂質(zhì)雙分子層。因此，一般認為親脂性藥物分子具有良好的可吸收性。

 

圖2  細胞膜結(jié)構(gòu)及透過方式

 

通常，我們可以通過在油/水兩相系統(tǒng)（一般為正辛醇/水）中測定油水分配系數(shù)，推測藥物分子的親脂性。

 

對于弱酸或弱堿性藥物，還必須考慮藥物呈非解離型以及解離型的pH范圍?；趐H-分配理論，中性分子可以通過被動擴散途徑跨過細胞膜，因而更易吸收。

 

雖然普遍認為親脂性藥物分子易于吸收，但這并不意味著親脂性越強吸收越好。

 

藥物分子在跨腸上皮細胞膜吸收時，首先要進入頂端細胞膜，然后穿過細胞質(zhì)，再從基底外側(cè)膜出來。如果一個化合物親脂性極強，那么可能由于與頂端膜的結(jié)合力太高而無法進入水溶性細胞質(zhì)區(qū)域，也就無法從基底外側(cè)膜釋放出來，再進入水溶性黏膜固有層。

 

（2）分子大小

 

分子大小對藥物在胃腸道的被動擴散吸收有顯著影響。這是因為細胞膜具有排列整齊、緊密的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，對于大分子來說，濃度差產(chǎn)生的勢能不足以破壞雙分子層結(jié)構(gòu)，導致大分子不能插入到細胞膜中，然后穿過細胞被吸收。

 

因此，分子大小以及分子表面積是限制藥物被動擴散吸收的主要因素。

 

增加藥物顆粒的表面積可以提高藥物的溶出速率，我們可以減小藥物粒度以增加可用于溶解的有效表面積，還可以通過使用表面活性劑降低介質(zhì)表面張力來實現(xiàn)。

 

但是由于提高體內(nèi)藥物溶出速率所需的表面活性劑可能對藥物安全性有影響，因此通常不用于產(chǎn)品處方中。

 

（3）電荷

 

電荷對藥物被動擴散吸收的影響是顯而易見的。通常，如果藥物通過被動擴散途徑吸收，不帶電分子比帶電分子的滲透性更高。但對于通過載體媒介轉(zhuǎn)運途徑吸收的藥物而言，電荷的影響更為復雜。

 

有些轉(zhuǎn)運蛋白只能轉(zhuǎn)運中性底物，有的只能轉(zhuǎn)運帶正電荷的底物，還有一些則只能轉(zhuǎn)運帶負電荷的底物。

 

（4）溶解度

 

藥物吸收的第一個要求就是需要藥物溶解，只有在溶液中，化合物才可通過胃腸膜，所以溶解度一直被認為是吸收過程中的一個限制因素。

 

溶解度和腸道滲透性是影響口服藥物吸收速度的主要理化因素。此外，這兩個因素還與許多其他影響因素密切相關(guān)（如親脂性、親水性、分子大小、極性、表面積等），從而影響藥物吸收。因此，明確溶解度與藥物吸收的關(guān)系，對于藥物開發(fā)至關(guān)重要。

 

弱酸性藥物在溶劑pH相對較高時，溶解較快，而在溶劑pH較低時溶解較慢，弱堿性藥物與弱酸性藥物相反。

 

當溶劑pH值等于藥物pKa時，弱酸性藥物和弱堿性藥物的溶解性最低。

 

（5）溶出度

 

當通過口服途徑給藥時，藥物在胃腸道中的釋放主要取決于制劑的組成。

 

在藥物穿過胃腸道膜之前，制劑必須先崩解并溶解，只有溶解后藥物才能被吸收，所以藥物的溶解度是一個影響藥物吸收的至關(guān)重要的因素。

 

溶出度會影響藥物溶解后可以達到的濃度，進而影響藥物的吸收。藥物的溶出度可以通過調(diào)整藥用輔料的組成以及制劑工藝進行調(diào)節(jié)。

 

二、生物因素

 

（1）膽鹽

 

膽鹽可以提高藥物的溶解速率或溶解度，以改善水溶性差的藥物的生物利用度。膽鹽還可以通過膠束增溶來增加藥物溶解度。

 

（2）胃排空及胃腸道轉(zhuǎn)運時間

 

胃排空和胃腸轉(zhuǎn)運時間是影響藥物吸收的重要參數(shù)。胃排空速率是影響口服藥物血藥濃度的重要因素，腸道轉(zhuǎn)運率也對藥物吸收有重要影響，因為它決定了藥物在吸收部位的停留時間，而某些藥物在體內(nèi)不同位置是存在較大的吸收差異的。

 

口服給藥后，胃腸道通過蠕動使藥物不斷向前推進，因此藥物不會在一個吸收位置停留很長時間。藥物在胃腸道內(nèi)的運行時間取決于其理化性質(zhì)、藥理活性、劑型和各種生理因素。

 

腸道的推進運動決定蠕動速率，進而決定藥物在腸道中的滯留時間。顯然，腸道蠕動速率越快，藥物的滯留時間越短，因而推動藥物前進所需的時間也越短。

 

餐后胃部膨脹，可以反射性地引起蠕動加快，導致胃腸道運動和分泌作用增強。

 

腸道的混合運動是由腸道的節(jié)律性分節(jié)收縮運動引起的，它能將腸道的某個特定區(qū)域分隔成若干段，外表與鏈狀香腸相似。這種混合運動能使腸道內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，增加藥物與吸收黏膜的接觸面積和藥物的溶出速率，進而提高藥物的吸收率。

 

藥物的物理性質(zhì)，如液態(tài)或固態(tài)、固體粒徑大小等，對腸道運行時間影響不大。

 

食物能改變胃排空速率而影響吸收，但對腸道運行的影響更為復雜，最終既可能促進藥物的吸收，也可能延緩或減少藥物的吸收，甚或不影響藥物的吸收。

 

此外，性別一般不會影響藥物在腸道中的運行時間，但素食者比非素食者的腸道運行時間更長。

 

另一方面，藥物在結(jié)腸中的運行時間較長，更易受到各種因素的影響，如劑型、食物、飲食習慣和疾病等。

 

（3）肝代謝

 

肝臟是藥物代謝的主要器官，因此肝臟清除率對口服藥物的吸收具有較大的影響。

 

（4）胃腸道代謝

 

前文中我們也介紹過，胃腸道中也具有一些代謝反應（如腸肝循環(huán)、腸外排機制等），影響著藥物的吸收。

 

胃液中的主要酶類是胃蛋白酶。胃蛋白酶和胰蛋白酶能在胃腸道中降解大多數(shù)蛋白質(zhì)和肽類藥物。其他結(jié)構(gòu)類似營養(yǎng)物質(zhì)的藥物，如核苷類和脂肪酸類藥物，對這些降解酶也較敏感。

 

脂肪酶也會影響藥物從含油脂性成分劑型中的釋放。酯類藥物在胃腸道中易水解。

 

此外，結(jié)腸分布有豐富的菌群，所分泌的酶類有助于設計結(jié)腸靶向給藥。

 

圖3 胃腸道及肝臟代謝

 

（5）pH

 

胃腸道的pH值變化很大，正常人在禁食狀態(tài)下，胃液通常是強酸性的，pH為1~3.5。進食后，根據(jù)食物的組成情況，胃液的pH會升高，通常餐后胃中的pH為3~7。根據(jù)進食的多少，一般2~3小時內(nèi)胃中的pH會回到禁食狀態(tài)下的較低值。

 

因此，只有當就餐時服藥或餐后立即服藥時，才會趕上胃中 pH值較高的情況，從而影響藥物的化學穩(wěn)定性、溶岀度或吸收。

 

如果藥物是一種弱電解質(zhì)，pH值會影響藥物在胃腸道的化學穩(wěn)定性、溶岀速率或吸收情況。

 

胃腸道內(nèi)存在pH依賴性的水解反應，會引起藥物發(fā)生化學降解反應，這些不穩(wěn)定性因素會導致藥物的生物利用度降低。

 

（6）食物

 

食物對口服藥物吸收及生物利用度的影響極其復雜。

 

食物攝入后引起的生理變化主要為胃排空速度減慢和胃內(nèi)酸堿度升高，進食和禁食狀態(tài)下胃腸道的酸堿度差異會影響弱酸性和堿性藥物的溶解和吸收。

 

飯后胃pH值的升高可能會增強弱酸在胃中的溶解，但會抑制弱堿的溶解。此外，食物抑制胃排空的速度，導致藥物在胃中滯留時間延長，所以可能會增加藥物在進入小腸之前溶解的比例，而小腸一般是藥物吸收的主要部位。

 

胃內(nèi)pH值升高可提高對酸不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，如青霉素、紅霉素和地高辛等。此外，pH值的變化會影響一些制劑的溶出度，例如一些用于依賴于酸堿度的片劑的包衣材料。

 

食物中所含的氨基酸、脂肪酸和其它一些營養(yǎng)物質(zhì)也會改變腸道的pH和藥物的溶解度。

 

食物主要通過以下形式影響藥物的吸收：

 

①延長胃排空時間；

②促進膽汁分泌；

③改變胃腸道pH值；

④增加內(nèi)臟血流量；

⑤改變藥物在腸道的代謝；

⑥食物與藥物發(fā)生物理或化學相互作用。

 

（7）疾病

 

疾病可以造成生理功能的混亂而影響口服藥物的吸收。疾病引起的胃腸道 pH值改變會干擾藥物吸收。胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、肝腎功能不全等疾病都會影響藥物在消化道的吸收。

 

三、制劑因素

 

藥物的劑型因素對口服藥物的吸收有很大的影響。同一種藥物制成不同的劑型，產(chǎn)生的藥效也會不一樣。如最早制成片劑的消炎痛，由于其吸收差，需很大劑量才能顯現(xiàn)療效，導致胃腸刺激大、副作用多，而后改制成膠囊，藥物吸收明顯增加，此時用較小劑量就能達到滿意的療效，副作用隨之減小。

 

可見不同的口服劑型，其吸收的速度和程度都有很大差別。

 

通常吸收程度由高到低的劑型是：溶液劑 >混懸劑 >散劑 > 膠囊劑 > 片劑>包衣片劑。

 

口服藥物雖吸收慢且不規(guī)則，但因具有方便，安全，病人易于接受等優(yōu)點，是目前最為常見的一種給藥方式。

 

口服藥物，尤其是口服生物利用度較低的藥物，研究其影響吸收的因素，對于改善藥物的吸收率，提高藥物的臨床效果有著重大意義。