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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-16 22:46
內(nèi)容摘要：
本文通過對有關(guān)醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)和指南的解讀，旨在幫助讀者為更好開展醫(yī)療器械包裝的風(fēng)險管理和生物學(xué)評價提供幫助。
關(guān)鍵詞：生物相容性 化學(xué)表征 評價終點 醫(yī)療器械包裝 風(fēng)險管理 生物學(xué)評價
醫(yī)療器械作為特殊商品，要求其安全、有效[1]。醫(yī)療器械包裝,尤其是無菌屏障系統(tǒng)，作為器械整體的一部分，同樣對其包裝材料的生物相容性有著特殊的要求。本文通過對有關(guān)法規(guī)和指南中相關(guān)內(nèi)容的解讀，希望為讀者正確理解和進行醫(yī)療器械包裝的生物相容性評價，提供較全面的參考信息。
01醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的意義
器械包裝材料與醫(yī)療器械的相容性是許多監(jiān)管機構(gòu)的要求。由于多數(shù)醫(yī)療器械都是與人體直接或者間接接觸，可能會產(chǎn)生生物相容性的問題。因此，與醫(yī)療器械直接接觸的初級（一級）包裝材料必須進行評估，以確保它們不會對醫(yī)療器械的物理、化學(xué)或生物特性產(chǎn)生負(fù)面影響，從而保證人體接觸和使用的安全性。標(biāo)準(zhǔn)“ISO 11607-1（GB/T 19633.1）材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求”中明確要求：包裝中使用的材料對與之接觸的醫(yī)療器械無不良影響，并且需要進行生物相容性和毒理學(xué)特性的項目評估和考察[2]。此評估可能包括對包裝材料相關(guān)信息的收集，經(jīng)驗和文獻的研究，一系列化學(xué)測試和生物測試以及毒理學(xué)的安全評估。這種評估也可能會得出這樣的結(jié)論：如果收集的信息充分，能夠證實包裝與已上市產(chǎn)品的包裝生物等同，或者與設(shè)計包裝具有相同的安全使用歷史，則無需進行測試。因此，包裝相容性評價是器械相容性評價有機整體的一部分，對于安全用械有著重要的意義。
02醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的標(biāo)準(zhǔn)和指南
目前， ASTM F2475-20是直接關(guān)于醫(yī)用器械包裝材料生物相容性評價的指南[3]， 最新版（2020年版）是根據(jù)ISO 10993-1:2018[4]原則和理念，對前一版指南（2011年版）在使用范圍、術(shù)語定義、評價流程以及信息性附錄等內(nèi)容上，進行了全面更新。其中，信息性附錄（見表1）根據(jù)包裝和器械的接觸性質(zhì)和風(fēng)險分為3類，并給出每類包裝需要考察的生物相容性試驗項目，對包裝和器械生產(chǎn)廠家都有實際的參考意義。其中，對于液體醫(yī)療器械的包裝歸屬于高風(fēng)險類別，需要進行可浸提物和可瀝濾物的考察和評估。
表1 信息性的附錄---生物相容性試驗指南
備注：
“X”指相應(yīng)類別的包裝需要考察的生物相容性試驗項目；
“XA”指根據(jù)醫(yī)療器械的風(fēng)險，其他生物學(xué)終點也應(yīng)在包裝的生物相容性評估中進行；
ASTM F2475-20指南只是一個框架性標(biāo)準(zhǔn)，沒有包裝生物相容性評價的具體實施方案和細(xì)則。但是，如果對包裝進行了風(fēng)險評估，則包裝材料的生物相容性評價可以參考器械的標(biāo)準(zhǔn)和指南執(zhí)行。例如，ISO 10993-1 (GB 16886-1) 是針對接觸人體的醫(yī)療器械生物相容性評估的標(biāo)準(zhǔn)，雖然不直接適用于包裝，但其原理和指導(dǎo)思想可以用來包裝的生物相容性評價，也滿足ISO 11607-1的總體要求。如果需要申報FDA，則可以直接參考FDA CDRH 2020 ISO 10993-1生物相容性使用指南[5]進行評估。此外，如果高風(fēng)險的包裝需要進行可浸提物和可瀝濾物評估，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)《ISO/TS 21726：2019 毒理學(xué)關(guān)注閾值在醫(yī)療器械成分生物相容性評價中的運用》[6]以及ISO 10993-18:2020風(fēng)險評估過程中的醫(yī)療器械材料化學(xué)表征[7]等標(biāo)準(zhǔn)進行。如果化學(xué)表征的結(jié)果需要進行毒理評估，則可以參考ISO 10993-17可瀝濾物允許限量的建立[8]等標(biāo)準(zhǔn)進行。
03醫(yī)療器械包裝生物相容性評價的流程
雖然醫(yī)療器械包裝只是與患者有間接接觸，其生物相容性評估不太可能超過直接或間接接觸患者的器械的要求，但由于醫(yī)療器械包裝種類及形式的多樣，人們逐漸認(rèn)識到，需要根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，決定是否進行相關(guān)的測試以及證明所選測試的合理性，來支持包裝材料的安全性。
參考最新的ASTM F2475 -20、ISO10993-1:2018和FDA指南，筆者總結(jié)醫(yī)療器械包裝材料生物相容性評估流程大體如下：
3.1收集有關(guān)信息資料
包裝材料生物相容性評估和器械類似，優(yōu)先需要搜集各種資料信息，包括但不限于：材料的牌號、成分組成、加工工藝、使用的加工助劑和添加劑，與器械的接觸方式、時間、性質(zhì)，包裝的種類和形式，以及包裝和材料的使用歷史、文獻收錄等。信息資料越多越全，風(fēng)險評估越容易，可能需要的額外測試越少。
3.2進行有關(guān)風(fēng)險評估
根據(jù)搜集到各種文獻資料信息，對整個最終包裝形式進行風(fēng)險評估。如果現(xiàn)有資料能夠證明，包裝與已上市產(chǎn)品存在材料等同（物理、化學(xué)等同），同時能證明毒理等同，則說明整個包裝生物等同；或者經(jīng)過風(fēng)險評估，設(shè)計包裝與已上市產(chǎn)品具有相同的安全使用歷史，則無需進行任何測試。如果以上信息不足，則需要根據(jù)情況進行適當(dāng)?shù)倪M一步研究或者測試，以進一步提供相關(guān)信息進行評估。
3.3選擇有關(guān)測試項目
如果風(fēng)險評估后包裝材料不等同，則需要根據(jù)包裝與器械產(chǎn)品的接觸性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)臏y試來證明材料的安全性。例如：如果產(chǎn)品和包裝材料之間無直接或間接接觸，則只需要進行材料鑒定（紅外鑒別等）和簡單的化學(xué)測試（提取溶液的不揮發(fā)殘渣、紫外吸收等）即可；如果產(chǎn)品和包裝材料之間只是固體形式的直接接觸，則除了以上測試項目外，還需要對包材的粒子和細(xì)胞毒性等項目進行考察；如果器械和包裝材料有半固體、液體或其組合形式的直接接觸，這種接觸方式風(fēng)險很高，則另外需要對包材進行化學(xué)表征分析中的可浸提物與可瀝濾物（E&L）的研究和評估。由于科學(xué)完整的E&L研究，只能代替和豁免涉及到全身性反應(yīng)的生物測試部分，例如急性全身性毒性、亞急性全身性毒性、亞慢性全身性毒性、慢性全身性毒性、致癌性、基因毒性、生殖發(fā)育毒性等，所以細(xì)胞毒性、皮膚刺激、致敏以及血液相容性、植入實驗中對組織的局部影響部分，則可能需要額外的測試來支持包裝材料的監(jiān)管應(yīng)用。
3.4化學(xué)成分的毒理評估
科學(xué)合理的E&L研究，一般都會識別、鑒定和量化出一些可浸提物（潛在的可瀝濾物）或者可瀝濾物，這些物質(zhì)是否超出人體可接受限度（TI），需要有經(jīng)驗的毒理專家進行毒理評估。結(jié)合各種毒理數(shù)據(jù)庫和個人的經(jīng)驗，毒理專家會計算這些物質(zhì)的毒性，并評估其安全性。
3.5生物相容性的總結(jié)
根據(jù)以上收集的包材有關(guān)的物理/化學(xué)/毒理等信息，結(jié)合生物風(fēng)險評估結(jié)果以及化學(xué)表征分析或/和生物相容性測試，再結(jié)合毒理評估結(jié)果（可能適用），就可以形成一份完整的關(guān)于包裝材料的生物相容性風(fēng)險評估報告。
04化學(xué)表征分析
4.1化學(xué)表征分析與生物相容性評價的關(guān)系
化學(xué)表征分析是生物風(fēng)險評估和生物相容性評價的一部分。當(dāng)包材有關(guān)的物理/化學(xué)/毒理等信息收集不全時，需要根據(jù)生物風(fēng)險評估結(jié)果，決定是否需要做生物相容性測試（包括化學(xué)試驗和生物試驗）。風(fēng)險評估的核心是需要了解和闡明產(chǎn)生毒性的物質(zhì)信息和定量結(jié)果，而不是動物實驗的定性結(jié)果，所以化學(xué)表征分析優(yōu)先于生物試驗。
4.2化學(xué)表征分析的內(nèi)容
化學(xué)表征分析內(nèi)容廣泛，包含各種物理和化學(xué)測試類型。物理分析項目包括：傅里葉變換紅外光譜（FTIR）鑒別、掃描電子顯微鏡（SEM）進行的材料表面形態(tài)分析等；化學(xué)分析包含非特異成分分析，例如提取溶液的不揮發(fā)殘渣、紫外吸收、總有機碳含量等，以及特異性成分分析，例如可浸提物與可瀝濾物（E&L）的研究。建議讀者參考有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和指南，以確定是否需要進行測試來解決這些評估，以及哪些評估適用于給定的包裝應(yīng)用。
4.3可浸提物與可瀝濾物（E&L）研究
可浸提物與可瀝濾物（E&L）研究是化學(xué)表征分析中的一個重要內(nèi)容。對于高風(fēng)險的醫(yī)療器械包裝，如果使用了全新的材料、生產(chǎn)過程中使用了新的化學(xué)物質(zhì)（加工助劑）或常規(guī)的生物相容性研究中發(fā)現(xiàn)了預(yù)期外的現(xiàn)象和反應(yīng)，亦或含有已知毒性的物質(zhì)，但是通過傳統(tǒng)的生物相容性實驗不能闡明和降低毒性風(fēng)險時，E&L研究就成了必要的一個環(huán)節(jié)。
包裝材料的E&L研究，可以參考醫(yī)療器械有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和指南進行，例如ISO 10993-18:2020[6]、醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則[9]、醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）[10]等。E&L研究的方案設(shè)計及操作過程必須科學(xué)完整合理，否則得到的研究結(jié)果并不能反映材料的真實情況，從而影響生物相容性的準(zhǔn)確評估。
需要說明的是，單純的化學(xué)表征分析一般不足以證明材料的等同性和生物相容性，需要結(jié)合毒理學(xué)資料、材料的物理學(xué)特征、后續(xù)處理方式、器械的臨床用途、包材和器械的接觸形式以及合適的生物試驗等進行綜合評估。
05總結(jié)
醫(yī)療器械包裝,尤其是對高風(fēng)險醫(yī)療器械的包裝進行生物相容性的評估，是很多法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的要求，需要引起行業(yè)的重視。本文希望通過包裝的生物相容性評價和生物相容性試驗的選擇，為醫(yī)療器械的生物安全提供保障，同時也為高端醫(yī)療器械的研發(fā)和上市加快進程。
參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》.
[2] ISO 11607-1：2019 Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems. 2019
[3] ASTM F2475-20. Standard Guide for Biocompatibility Evaluation of Medical Device Packaging Materials.2020
[4] ISO 10993-1:2018. Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.2018
[5] FDA Center for Devices and Radiological Health: 2020 Biocompatibility Guidance: Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" .2020
[6] ISO/TS 21726：2019, Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents.2019
[7] ISO 10993-18:2020. Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process.2020
[8] ISO 10993-17:2002. Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment Of Allowable Limits For Leachable Substances.2002
[9] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則.2019
[10] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）.2020
來源：SGS生命科學(xué)服務(wù)
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