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摘要

 

2020 年12 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱藥審中心) 公布了《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則( 試行) 》。本文結(jié)合該指導(dǎo)原則的起草和修訂，對(duì)濕熱滅菌工藝的重要概念、滅菌工藝選擇的決策樹進(jìn)行了闡明，對(duì)濕熱滅菌工藝研究和驗(yàn)證中的關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了討論，對(duì)修訂要點(diǎn)及新增內(nèi)容進(jìn)行了分析和梳理，旨在為后續(xù)化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的研究提供更多的參考。

 

關(guān)鍵詞

 

化學(xué)藥品注射劑; 濕熱滅菌工藝; 滅菌工藝研究及驗(yàn)證

 

課程結(jié)合豐富案例，打造真正的落地實(shí)操課程，真正幫助無菌企業(yè)管理技術(shù)人員提升專業(yè)素養(yǎng)及能力。

 

正文

 

無菌保證水平( sterility assurance level，SAL) 是注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，在注射劑研發(fā)、審評(píng)、生產(chǎn)和上市后監(jiān)管各個(gè)環(huán)節(jié)均需要給予充分的關(guān)注。技術(shù)要求方面，《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求( 試行) 》［1］、《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》［2］、《M4: 人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔( CTD) 》模塊一文件及CTD 中文版［3］對(duì)于無菌制劑或注射劑的申報(bào)，均要求提供相應(yīng)的滅菌/無菌工藝驗(yàn)證資料，并提到: “注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行。”為了規(guī)范無菌藥品研究和驗(yàn)證工作，2008 年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求( 試行) 》( 以下簡(jiǎn)稱7 號(hào)文) ［4］。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱藥審中心) 于2013 年2 月形成《滅菌/無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則( 征求意見稿) 》［5］( 以下簡(jiǎn)稱2013 年征求意見稿) ，但一直未正式發(fā)布; 2018 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了由食品藥品審核查驗(yàn)中心組織起草的《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》、《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南( 無菌制劑) 》等指南［6］。

濕熱滅菌法作為一種主要的最終滅菌工藝，滅菌能力強(qiáng)，為熱力滅菌中最有效、應(yīng)用最廣泛的滅菌工藝，也是滅菌工藝選擇時(shí)優(yōu)先選用的滅菌工藝。近年來，國(guó)外化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)技術(shù)要求已不斷完善，歐美均有對(duì)于滅菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)要求，如美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)( Parenteral DrugAssociation，PDA) 的系列技術(shù)報(bào)告1 號(hào)《濕熱滅菌程序的驗(yàn)證: 滅菌程序的設(shè)計(jì)、開發(fā)、確認(rèn)及日常監(jiān)控》、30 號(hào)《采用濕熱滅菌法的最終滅菌藥品及醫(yī)療器械的參數(shù)放行》和48 號(hào)《濕熱滅菌設(shè)備系統(tǒng): 設(shè)計(jì)、試車、運(yùn)行、確認(rèn)和維護(hù)》［7］，歐洲EMA 于2019 年發(fā)布了《制劑、原料藥、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》［8］等。目前，我國(guó)滅菌工藝驗(yàn)證的要求仍以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP) ［9］和7 號(hào)文為基礎(chǔ)。

為促進(jìn)化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的順利開展，結(jié)合最新的技術(shù)要求，藥審中心組織起草并發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則( 征求意見稿) 》( 以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則) ［10］。本文結(jié)合該指導(dǎo)原則起草和修訂過程，對(duì)濕熱滅菌工藝研究和驗(yàn)證中重要的概念、關(guān)注點(diǎn)及新增的內(nèi)容等進(jìn)行闡述和討論，旨在為業(yè)界理解和執(zhí)行指導(dǎo)原則提供一定的幫助。

 

1滅菌工藝的概述

 

本文重點(diǎn)對(duì)注射劑常用的滅菌工藝( 即濕熱滅菌工藝) 的研究和驗(yàn)證進(jìn)行闡述。其他無菌藥品如無菌原料藥、滴眼液和無菌半固體的研究和驗(yàn)證過程中，一定程度上可參考本指導(dǎo)原則，同時(shí)基于產(chǎn)品、劑型、工藝的特性，還會(huì)涉及其他方面的考慮。

 

2濕熱滅菌工藝的研究

 

2． 1 注射劑滅菌工藝選擇的決策樹

 

見圖1

 

 

圖1 注射劑滅菌工藝選擇的決策樹

 

指導(dǎo)原則中注射劑滅菌工藝選擇的決策樹與其他國(guó)家或地區(qū)執(zhí)行的決策樹存在一些差異: EMA 指南的滅菌決策樹將《歐洲藥典》5. 1. 1 滅菌條件( ≥121 ℃，≥15 min) 作為第一個(gè)可行的選擇，其次是標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間( F0 ) ≥8 min 的滅菌工藝，無過度殺滅工藝的選擇項(xiàng)。美國(guó)FDA 指南的決策樹是以過度殺滅工藝作為第一個(gè)可行的選擇。PDA 的報(bào)告中過度殺滅工藝被定義為“一個(gè)被滅菌產(chǎn)品獲得F0PHY( 物理殺滅時(shí)間) 和F0BIO ( 生物殺滅時(shí)間) 至少為12 min 的滅菌程序”，其他的滅菌程序被定義為“基于產(chǎn)品特性的滅菌工藝”，但是并未規(guī)定具體F0值。由于我國(guó)自7 號(hào)文實(shí)施之后，業(yè)界均已經(jīng)廣泛接受了7 號(hào)文對(duì)2 種濕熱滅菌的定義，且已經(jīng)過很長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)踐，相關(guān)的研究和驗(yàn)證要求如果足夠完善，也能夠有效保證工藝的無菌保證水平，因此指導(dǎo)原則仍建議沿用原來的定義，僅在研究和驗(yàn)證要求內(nèi)容上進(jìn)行了調(diào)整。

 

EMA 的指導(dǎo)原則中，建議了濕熱滅菌法的最低保持溫度，即所有濕熱滅菌工藝都要求最低保持溫度為110 ℃。通過較低的溫度和較長(zhǎng)的滅菌時(shí)間也可以獲得目標(biāo)F0 值，但可能會(huì)影響耐受性較強(qiáng)的污染菌的殺滅效果，無法滿足無菌保證水平，因此要求進(jìn)行論證?？紤]到部分產(chǎn)品滅菌過程中無明顯的保溫平臺(tái)期，規(guī)定最低保持溫度不適用于所有產(chǎn)品，因此在物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)均能夠滿足要求的條件下，基于當(dāng)前的認(rèn)知，沒有對(duì)滅菌程序的設(shè)計(jì)做更具體的規(guī)定。

 

F0 值通常從加熱階段的100 ℃開始累積，結(jié)束于冷卻階段的100 ℃，因?yàn)轱柡驼羝麥缇臓顟B(tài)是整個(gè)過程中存在液態(tài)水，而100 ℃為水變?yōu)檎羝呐R界點(diǎn)［11］。PDA 的第1 號(hào)技術(shù)報(bào)告也推薦F0 值開始計(jì)算溫度為100 ℃，濕熱滅菌器的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)也一般設(shè)計(jì)為從100 ℃開始計(jì)算F0 值，因此F0 值計(jì)算的起始溫度實(shí)際是基于已經(jīng)達(dá)成的共識(shí)。滅菌溫度由100 ℃ 上升至110 ℃，該階段時(shí)間間隔約1 min，對(duì)F0 值貢獻(xiàn)約為0.1，對(duì)產(chǎn)品累計(jì)F0 的計(jì)算不會(huì)產(chǎn)生較大影響，但是更寬泛的F0 值積分范圍對(duì)反應(yīng)滅菌程序升溫和降溫的工藝穩(wěn)定性方面是有意義的，因此不再特別界定。

 

目前的濕熱滅菌工藝僅包括過度殺滅法和殘存概率法2 種，不包括F0 ＜ 8 的最終熱處理工藝( 即無菌工藝后最終熱處理) 。F0 ＜ 8 的熱處理程序?yàn)橐环N減弱條件的最終熱處理方式，雖然能起到一定的滅菌效果，但不足以單獨(dú)作為最終滅菌工藝提供符合要求的無菌保證水平，因此不進(jìn)行過多討論。

 

2． 2 濕熱滅菌工藝的選擇依據(jù)

 

滅菌工藝的選擇一般按照滅菌工藝選擇的決策樹進(jìn)行，濕熱滅菌工藝作為一種主要的最終滅菌工藝，應(yīng)優(yōu)先選用。濕熱滅菌方法主要包括過度殺滅法和殘存概率法，具體選擇哪種滅菌工藝在很大程度上取決于待滅菌產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的因素，除了與藥物活性成分的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)外，還與制劑的處方工藝、包裝系統(tǒng)等密切相關(guān)。其中包裝系統(tǒng)的選擇和設(shè)計(jì)也是影響濕熱滅菌工藝條件選擇和最終無菌保證水平的重要因素，在研究中應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性、包裝系統(tǒng)的相容性以及滅菌器的滅菌原理等進(jìn)行包裝系統(tǒng)的選擇和設(shè)計(jì)，并避免選用熱不穩(wěn)定的包裝系統(tǒng)。在進(jìn)行處方工藝、包裝系統(tǒng)等優(yōu)化的基礎(chǔ)上，結(jié)合注射劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)選擇合適的滅菌工藝。參照EMA 指南，在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估時(shí)應(yīng)關(guān)注降解雜質(zhì)的研究，對(duì)于一般降解雜質(zhì)不應(yīng)僅因其含量超過ICHQ3A，Q3B 指導(dǎo)原則［12 － 13］規(guī)定的限度，就排除濕熱滅菌工藝而不進(jìn)行論證，如果一般降解雜質(zhì)經(jīng)研究確證為代謝產(chǎn)物或其含量水平在可接受的范圍內(nèi)，仍推薦采用濕熱滅菌工藝。隨著公眾對(duì)藥品安全性要求的提高，致突變雜質(zhì)也要作為一個(gè)考慮的因素，若降解雜質(zhì)具有警示結(jié)構(gòu)，應(yīng)參照ICH M7 指導(dǎo)原則［14］和國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求進(jìn)行研究，并考察滅菌溫度和時(shí)間對(duì)雜質(zhì)降解速率的影響，作為滅菌工藝及滅菌條件選擇的重要因素之一。

 

隨著化藥藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開展，注射劑仿制藥滅菌工藝的選擇成為關(guān)注的熱點(diǎn)。一般而言，在無菌保證水平不低于參比制劑的基礎(chǔ)上，仍可以按照滅菌工藝選擇的決策樹進(jìn)行滅菌工藝的選擇。

 

2． 3 微生物污染的監(jiān)控

 

指導(dǎo)原則基于《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版［15］對(duì)微生物污染監(jiān)控的方法等進(jìn)行了相應(yīng)內(nèi)容的完善與修訂，將“微生物污染的監(jiān)控”作為獨(dú)立的一項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行了系統(tǒng)的闡述。指導(dǎo)原則明確了過度殺滅法和殘存概率法對(duì)微生物污染監(jiān)控要求的區(qū)別; 要求微生物污染水平的監(jiān)測(cè)、耐受性( DT 值) 的測(cè)定等參照《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版相關(guān)通則進(jìn)行; 另外，體現(xiàn)了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，提倡在工藝設(shè)計(jì)階段篩選有效的措施，降低滅菌前微生物污染水平，因此濕熱滅菌工藝也通常會(huì)包括“降低滅菌前微生物污染的工藝設(shè)計(jì)”內(nèi)容。

 

3濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證

 

濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證一般分為物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)2 部分，物理確認(rèn)包括熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)等，生物學(xué)確認(rèn)主要是微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

 

3． 1 物理確認(rèn)

 

在物理確認(rèn)時(shí)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，綜合滅菌器的幾何形狀、空腔尺寸、產(chǎn)品裝載方式以及試驗(yàn)確認(rèn)的冷點(diǎn)、熱點(diǎn)等確定溫度探頭的個(gè)數(shù)和安裝位置，如熱穿透試驗(yàn)時(shí)整個(gè)包裝中最難滅菌的位置應(yīng)安裝溫度探頭，并通過圖表或照片等方式對(duì)產(chǎn)品裝載方式及探頭放置合理性進(jìn)行說明。熱分布和熱穿透試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析處理應(yīng)確認(rèn)關(guān)鍵和重要的運(yùn)行參數(shù)，并有相應(yīng)的文件和記錄。考慮到實(shí)際生產(chǎn)中滅菌設(shè)備、待滅菌產(chǎn)品的情況復(fù)雜和多樣性，指導(dǎo)原則只推薦了需要關(guān)注的主要參數(shù)，未明確主要參數(shù)的可接受范圍。實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況綜合分析擬定運(yùn)行參數(shù)的合格標(biāo)準(zhǔn)，一般根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)，綜合評(píng)估整個(gè)滅菌程序的實(shí)際控制情況。

 

3． 2 生物學(xué)確認(rèn)

 

生物學(xué)確認(rèn)時(shí)，根據(jù)待滅菌產(chǎn)品和滅菌工藝選擇合適的生物指示劑尤為重要，隨著《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版的實(shí)施，生物指示劑的選用可以直接參照《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版四部通則9207“滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則”。在使用生物指示劑時(shí)，除了對(duì)生物指示劑的主要質(zhì)量參數(shù)，如總芽孢數(shù)、DT 值和存活時(shí)間、殺滅時(shí)間等進(jìn)行評(píng)估或測(cè)定外，還應(yīng)對(duì)實(shí)際條件下生物指示劑的耐受性進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)樯镏甘緞┧幍妮d體或溶液可能對(duì)其耐受性有影響，如嗜熱脂肪地芽孢桿菌在含氯化鈉或氯化鉀的溶液中耐受性會(huì)增強(qiáng)，故要求無論是直接使用市售的生物指示劑成品，還是將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品中，均應(yīng)考慮待滅菌產(chǎn)品對(duì)細(xì)菌芽孢耐受性的影響，如果待滅菌產(chǎn)品會(huì)使細(xì)菌芽孢的耐受性增加，應(yīng)采用直接接種到待滅菌產(chǎn)品的方法。

 

生物指示劑的接種量( 即滅菌前生物指示劑的初始芽孢數(shù)，N0 ) 的計(jì)算方法是根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［16］，參照PDA 的第1 號(hào)技術(shù)報(bào)告確定，并要求特殊情況下，若選取滅菌后生物指示劑的存活芽孢數(shù)( NT ) ＜1 計(jì)算N0，應(yīng)提供合理性說明。進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)時(shí)，除了根據(jù)生物指示劑的DT 值、接種量外，還需結(jié)合挑戰(zhàn)試驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果及產(chǎn)品滅菌前微生物的污染水平( 耐受性及微生物污染數(shù)量) 來評(píng)價(jià)產(chǎn)品在驗(yàn)證的滅菌條件下實(shí)際達(dá)到的SAL 值。

 

3． 3 過度殺滅法進(jìn)行生物學(xué)確認(rèn)的必要性

 

7 號(hào)文提及大容量注射劑可不進(jìn)行生物學(xué)確認(rèn)。EMA指南明確《歐洲藥典》5.1.1 滅菌條件( ≥121 ℃，≥15 min)不要求提供滅菌工藝驗(yàn)證資料。實(shí)際EMA 指南附件1 表中，除了特殊情況( 即《歐洲藥典》5.1.1 滅菌條件) ，其他濕熱滅菌工藝( 包括過度殺滅工藝) ，均要求提供F0PHY和F0BIO驗(yàn)證資料，即應(yīng)進(jìn)行物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)。同時(shí)，美國(guó)FDA 的“無菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求”［17］明確要求最終滅菌工藝應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)確認(rèn)，證明任何一個(gè)滅菌工藝能達(dá)到10 － 6或更好的無菌保證水平。對(duì)于蒸汽或熱穿透困難的產(chǎn)品來說，僅憑物理確認(rèn)獲得的溫度、時(shí)間或F0 值等數(shù)據(jù)尚不足以證明被滅菌產(chǎn)品已經(jīng)達(dá)到滅菌要求。同時(shí)，對(duì)于產(chǎn)品的難滅菌部位，如注射劑的內(nèi)腔、針頭的保護(hù)罩或?yàn)V膜等也不能僅通過物理確認(rèn)證明已經(jīng)達(dá)到滅菌要求。因此，基于決策樹對(duì)滅菌工藝的分級(jí)，應(yīng)要求物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)結(jié)果一致，兩者相互確證，且不能相互替代。

 

3． 4 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

 

滅菌工藝驗(yàn)證時(shí)，通常存在不同滅菌器( 一般指相同工作和設(shè)計(jì)原理的滅菌器) 、處方組成、容器規(guī)格、裝量、裝載方式等情況，若每種情況都進(jìn)行驗(yàn)證需要大量的實(shí)驗(yàn)和昂貴的成本。從減少驗(yàn)證試驗(yàn)數(shù)量，節(jié)約驗(yàn)證成本方面考慮，參照歐盟及美國(guó)監(jiān)管理念，指導(dǎo)原則增加了“基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)”內(nèi)容。在不犧牲無菌保證水平的前提下，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上，經(jīng)綜合考慮各方面因素且通過充分的合理性論證后，可選用具有代表性的滅菌器、待滅菌產(chǎn)品和裝載方式等進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，不必對(duì)所有情況進(jìn)行驗(yàn)證，如耐熱性、黏度最大產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表低水平產(chǎn)品，最大、最小濃度處方產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表中間濃度產(chǎn)品，最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證可代表中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品等。

 

4結(jié)語

 

濕熱滅菌工藝研究和驗(yàn)證為《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則( 試行) 》的重要組成部分，該指導(dǎo)原則在2013 年征求意見稿的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外滅菌工藝研究及驗(yàn)證相關(guān)法規(guī)指南的更新及國(guó)內(nèi)濕熱滅菌工藝的發(fā)展［18 - 20］，對(duì)部分內(nèi)容進(jìn)行了修訂，同時(shí)增加了一些與國(guó)際接軌的驗(yàn)證理念，如基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)等，目的為形成統(tǒng)一的針對(duì)化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝研究及驗(yàn)證的技術(shù)要求，為促進(jìn)化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的順利開展提供技術(shù)支持。

 

趙娜，石靖，許真玉，李珊珊

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

詳見《中國(guó)新藥雜志》2021年第30卷第16 期