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這里的OOX包括OOS/OOE/OOT等

 

OOS/OOE/OOT有什么不同？

 

術(shù)語(yǔ)OOS、OOE和OOT都是處理分析結(jié)果偏差中的概念，那他們的定義是什么呢？

 

ECA的質(zhì)量控制工作組曾經(jīng)公布過(guò)一份關(guān)于處理OOS結(jié)果的SOP，目前他們正在計(jì)劃起草一份關(guān)于OOE和OOT的SOP。OOT的SOP草案中包括了對(duì)三個(gè)術(shù)語(yǔ)的以下定義：

 

超標(biāo)結(jié)果（OOS）：結(jié)果超出了由官方藥典和/或公司文件既定的可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

超期望結(jié)果（OOE）：在一個(gè)短時(shí)期內(nèi)得到的一系列結(jié)果中的一個(gè)非典型、異常結(jié)果。一個(gè)OOE結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但超出檢驗(yàn)方法所期望的變動(dòng)范圍。

 

超趨勢(shì)結(jié)果（OOT）：與時(shí)間相關(guān)的結(jié)果，它超出預(yù)期的間隔或未能符合統(tǒng)計(jì)學(xué)控制標(biāo)準(zhǔn)。

 

趨勢(shì)是一個(gè)隨時(shí)間而變化的序列，例如，不同批次產(chǎn)品的生產(chǎn)。

 

趨勢(shì)有兩種類(lèi)型：一種情況，不期望產(chǎn)生一種趨勢(shì)，例如，在生產(chǎn)過(guò)程中或分析過(guò)程中，每個(gè)人都期望這些數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)控制范圍內(nèi)。另一種情況，預(yù)期有一種趨勢(shì)。一個(gè)典型的例子是穩(wěn)定性研究中，會(huì)預(yù)期原料藥的含量隨著存貯時(shí)間延長(zhǎng)而降低，或雜質(zhì)會(huì)隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加。這兩類(lèi)OOT結(jié)果之間有根本的差異，事實(shí)上，第二種情形下數(shù)據(jù)的離散度隨時(shí)間而增加。

 

對(duì)超標(biāo)結(jié)果（OOX結(jié)果）的正確處理逐漸成為檢查重點(diǎn)，也是QA、QC、生產(chǎn)和倉(cāng)管部門(mén)需要關(guān)注的問(wèn)題。

 

那么，當(dāng)不合格結(jié)果出現(xiàn)時(shí)應(yīng)怎么辦呢？本文將給出詳細(xì)解答和具體步驟。

 

對(duì)超標(biāo)結(jié)果（OOX結(jié)果）進(jìn)行符合GMP要求和正確的處理展現(xiàn)了員工和公司對(duì)GMP的理解和處理實(shí)際問(wèn)題的水平，因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查越來(lái)越傾向?qū)⒊瑯?biāo)結(jié)果的處理作為檢查重點(diǎn)。

 

盡管OOX結(jié)果給制藥公司帶來(lái)非常棘手的狀況，但正確和自信的處理OOX結(jié)果可在審計(jì)時(shí)展現(xiàn)公司的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。使用結(jié)構(gòu)化方法進(jìn)行差錯(cuò)分析和數(shù)據(jù)評(píng)估也為提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了非常有價(jià)值的信息。

 

OOX歷史和重要事例

 

在20世紀(jì)80年代末，美國(guó)食品和藥物管理局進(jìn)行了一次涉及眾多仿制藥制造商的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的質(zhì)量違規(guī)行為（包括丟失試驗(yàn)數(shù)據(jù)和虛假批準(zhǔn)文件），這些違規(guī)也涉及到了美國(guó)食品和藥物管理局的官員。在新的監(jiān)管體系下，F(xiàn)DA采取了嚴(yán)厲的監(jiān)管措施并引入了認(rèn)證前檢查（PAI）。這項(xiàng)檢查的一個(gè)優(yōu)先事項(xiàng)（重點(diǎn)）就是如何處理異常的檢驗(yàn)結(jié)果（OOS）。

 

1993年FDA勝訴Barr實(shí)驗(yàn)室的司法案件在發(fā)展處理OOX理念和指南上起了開(kāi)創(chuàng)性作用。Wolin法官的判決使重復(fù)檢測(cè)直到獲得合格結(jié)果的方式終結(jié)（盡管這些產(chǎn)品質(zhì)量低劣）。當(dāng)調(diào)查OOS結(jié)果時(shí)特別強(qiáng)調(diào)調(diào)查的方法，應(yīng)使用科學(xué)合理和有效的方法（例如，使用一個(gè)徹底的和結(jié)構(gòu)化的差錯(cuò)分析）。此外，必須確定堅(jiān)實(shí)的措施，以最終做出決定是否放行所檢測(cè)的產(chǎn)品（例如，定義何種情況進(jìn)行重復(fù)分析）。

 

OOX包括哪些類(lèi)型？

 

雖然超標(biāo)處理最初只涉及不合格檢驗(yàn)結(jié)果（OOS）處理，由于日益增強(qiáng)的質(zhì)量意識(shí)它隨后拓展為包括超預(yù)期結(jié)果處理（OOE）、超趨勢(shì)結(jié)果處理（OOT）、校準(zhǔn)不合格處理和工藝參數(shù)不合格處理（OOL）。所有這些考慮的都是盡早發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況從而防止實(shí)際OOS的出現(xiàn)。

 

OOS處理的指導(dǎo)原則

 

上述提到的判決只適用于特定的司法案件，但此案例反映了現(xiàn)在最新的科學(xué)和技術(shù)。此案讓FDA在1998年起草和發(fā)布了處理OOX結(jié)果的指南，該指南最終在2006年生效，現(xiàn)在被世界公認(rèn)為黃金標(biāo)準(zhǔn)。基于這樣的事實(shí)，盡管這個(gè)話(huà)題討論的是德國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)品法規(guī)和歐盟GMP指南，這里也詳細(xì)介紹了FDA的指南。值得一提的是，生物分析測(cè)試（活體試驗(yàn)、免疫化學(xué)分析）和微生物測(cè)試不包括在該指南范圍內(nèi)。

 

除了這項(xiàng)基本指南，超標(biāo)調(diào)查的法規(guī)還有1993年7月發(fā)布的《藥物質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查指南》以及21 CFR211.192（《聯(lián)邦法規(guī)》第61卷，1996年5月）修訂版，另一個(gè)參照的法規(guī)是2013年英國(guó)MHRA發(fā)布的《不合格檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查》。

 

當(dāng)超標(biāo)時(shí)應(yīng)如何處理才能符合GMP？

 

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為必須通過(guò)預(yù)先規(guī)定的結(jié)構(gòu)化的程序來(lái)找出錯(cuò)誤的原因，以便確定合適的糾正和預(yù)防措施。

 

當(dāng)不合格結(jié)果出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)立刻啟動(dòng)處理流程，首先要做的是強(qiáng)制性的原始數(shù)據(jù)復(fù)查（四眼原則）和強(qiáng)制性的公司內(nèi)部信息溝通（溝通范圍包括直線(xiàn)經(jīng)理，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人，授權(quán)人等）。

 

 

處理流程包括以下步驟：

 

1. 錯(cuò)誤分析

 

在發(fā)現(xiàn)OOS結(jié)果并且啟動(dòng)處理流程以后，即開(kāi)始了花費(fèi)非常巨大但最重要的階段——錯(cuò)誤分析。錯(cuò)誤分析檢查通常使用檢查表進(jìn)行，為了找出可能存在的不明顯的實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)，需進(jìn)行證實(shí)性的檢測(cè)。

 

2. 全面調(diào)查

 

如果通過(guò)證實(shí)性的檢測(cè)證實(shí)了OOS結(jié)果，則可以排除實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)。在這種情況下必須啟動(dòng)全面調(diào)查，這意味著調(diào)查范圍擴(kuò)大到包括取樣、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和生產(chǎn)。預(yù)先確定OOS調(diào)查的協(xié)調(diào)和實(shí)施職責(zé)對(duì)于調(diào)查取得成功至關(guān)重要。

 

如果全面調(diào)查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，則流程進(jìn)入下一個(gè)階段，包括重新測(cè)試等措施。

 

3. 重新測(cè)試

 

如果差錯(cuò)分析到全面調(diào)查階段都沒(méi)有結(jié)果，那么初始測(cè)試的結(jié)果必須被評(píng)定為非結(jié)論性的，例如，從該結(jié)果不能得出檢測(cè)結(jié)論。為了獲得測(cè)試結(jié)論，必須對(duì)測(cè)試批次的相同樣品進(jìn)行重新測(cè)試。重新測(cè)試包括至少6份（n=6）獨(dú)立制備的測(cè)試溶液（每份測(cè)試溶液包含所有樣品制備步驟）。

 

如有需要，可以使用第二臺(tái)同種儀器和／或者由另一名分析員來(lái)進(jìn)行重新測(cè)試。

 

得出OOS調(diào)查結(jié)論和后續(xù)措施

 

OOS調(diào)查程序在相關(guān)負(fù)責(zé)人（如QC，QA，QP）批準(zhǔn)和簽字后正式結(jié)束，負(fù)責(zé)的QP做出拒絕還是放行受影響批次產(chǎn)品的最終決定。

 

OOS調(diào)查程序所得出的結(jié)果由QA或其他部門(mén)進(jìn)行歸檔保存。需保存一個(gè)OOS清單，以對(duì)OOS產(chǎn)生的原因進(jìn)行趨勢(shì)分析或其他評(píng)估。分析和評(píng)估的結(jié)果用于生成關(guān)鍵績(jī)效指標(biāo)（KPI）并提交管理評(píng)審以便解決存在的問(wèn)題。

 

如果CAPAs（糾正和預(yù)防措施）是某項(xiàng)超標(biāo)調(diào)查的結(jié)論，則必須在OOS程序完成之后協(xié)調(diào)和實(shí)施該糾正和預(yù)防措施，必須監(jiān)測(cè)糾正和預(yù)防措施的實(shí)施結(jié)果和有效性，這通常由QA在CAPA系統(tǒng)的框架下進(jìn)行。

 

在那些情況下可以使用OOX程序？

 

OOX程序在方法轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證和外包服務(wù)中也扮演重要的角色。如果能遵守預(yù)先定義的職責(zé)和文件要求，則OOX程序也可以在第三方介入時(shí)很好地實(shí)施。所有參與OOX程序的人員都應(yīng)完成相關(guān)的所有培訓(xùn)。