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植入式左心室輔助系統(tǒng)（LVAD）為基于血泵的機械輔助循環(huán)系統(tǒng)，部分或全部代替自然心臟的泵血功能，為難治性心衰患者血液循環(huán)提供機械支持；可用于心臟移植前或心臟恢復(fù)的過渡治療，或者長期治療。血泵經(jīng)開胸手術(shù)植入人體心包腔內(nèi)，其入口管插入人體自然心臟的左心室，出口經(jīng)人造血管與主動脈相連，血泵僅通過一根經(jīng)皮電纜與體外的控制器連接，由體外電池供電，通過將心室的血液抽出以一定的壓力、流量灌注入主動脈，從而實現(xiàn)幫助心室卸荷和輔助供血的目的。

作為目前最復(fù)雜的植入式有源醫(yī)療器械，生物學(xué)評價對于LVAD產(chǎn)品至關(guān)重要。由于LVAD已上市產(chǎn)品的種類和數(shù)量有限，且各產(chǎn)品的工作原理、結(jié)構(gòu)組成、材質(zhì)以及生產(chǎn)工藝都存在差異，因此目前國產(chǎn)申報產(chǎn)品均采用生物學(xué)試驗的方法進行生物學(xué)評價。

生物學(xué)試驗項目可基于部件與人體的接觸性質(zhì)，根據(jù)GB/T16886.1標(biāo)準進行選擇，如血泵與骨或組織以及血液持久接觸，應(yīng)開展的試驗項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、全身毒性（急性）、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入及血液相容性。常規(guī)試驗，如細胞毒性、致敏等的試驗方法可依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準進行；而LVAD產(chǎn)品的血液相容性評價具有其特殊性。因此，本文著重對該類產(chǎn)品在血液相容性方面的特殊考量進行介紹；同時介紹該類產(chǎn)品生物學(xué)評價中，樣品制備及GB/T16886系列標(biāo)準參考性的相關(guān)問題。

一、血液相容性考量

由于LVAD主要功能為部分或全部代替自然心臟的泵血功能，其最大輔助流量可達10升/分鐘，因此產(chǎn)品的血液相容性對評估產(chǎn)品的安全有效性至關(guān)重要。

按照《植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求，與血液持久接觸的血泵和人造血管等部件，均需考慮血液相容性試驗，包括凝血、血栓形成、血小板、血液學(xué)、補體激活等試驗。同時，還需采用體外模擬方法進行體外溶血研究，可采用ASTM F1841的方法。

由于體外血液相容性試驗方法的待測樣品與血液的接觸時間遠小于血泵實際使用情況，如凝血、血栓形成、血小板等試驗的接觸時間僅為1小時左右；且處于低流速的材料與處于高流速的材料與血液相互作用有較大差異，因此體外試驗不能準確反映出臨床應(yīng)用所發(fā)生的血液/器械相互作用。鑒于此種情況，需考慮充分利用動物試驗，在血泵實際運行的情況下，研究動態(tài)的血液相容性，對產(chǎn)品的凝血、抗血栓形成、溶血及其他血液指標(biāo)進行評估。動物試驗需在不同時間點采集動物靜脈血，檢測生化全項、血常規(guī)、凝血全項、游離血紅蛋白等指標(biāo)，在動物解剖過程中也需特別關(guān)注腎臟、肺臟等臟器的微血栓形成情況。

對于LVAD產(chǎn)品來說，材料特性可能不是血液/器械相互作用的主要決定因素，血流參數(shù)、表面設(shè)計、結(jié)構(gòu)設(shè)計等因素可能比材料本身的血液相容性更為重要，因此體內(nèi)試驗比體外試驗更為重要。

二、試驗樣品制備考量

鑒于LVAD產(chǎn)品的尺寸和結(jié)構(gòu)，植入試驗一般采用制備樣片的方法制備試驗樣品。樣品需要與終產(chǎn)品的加工、處理、清洗和滅菌工藝保持一致，同時樣片制備還需考慮材料表面的物理形態(tài)以及接觸面積比。若采用混合制樣，需關(guān)注混合制樣后的各材質(zhì)與組織接觸后的局部組織反應(yīng)情況。

同時，LVAD產(chǎn)品的部分材質(zhì)與人體各種組織廣泛接觸，如經(jīng)皮電纜一直從心包內(nèi)貫穿到體外，而植入試驗的植入部位相對單一。因此，需結(jié)合真實植入環(huán)境，考慮不同材質(zhì)對于人體各種組織的風(fēng)險情況。

三、GB/T16886系列標(biāo)準使用考量

GB/T16886系列標(biāo)準提供了生物學(xué)評價的最基本要求以及一些考量方向，但制造商不應(yīng)局限于該標(biāo)準，而應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點，結(jié)合風(fēng)險分析，采用科學(xué)的方法進行充分的試驗。

例如，根據(jù)GB/T 16886.4，需要進行的血液相容性試驗包括血栓形成和血液學(xué)，但綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險，LVAD產(chǎn)品需要完成全項的血液相容性試驗。同時，在某些情況下，對于血液接觸的部分材料，可考慮使用掃描電鏡等方法進行器械表面性質(zhì)評估，如蛋白黏附、血管細胞在材料表面增殖覆蓋等情況。

參考文獻:

[1] Robert J. Goldberg, PhD，Julia Ciampa, et, al. Long-term Survival After Heart Failure (A Contemporary Population-Based Perspective). Arch Intern Med. 2007;167:490-496.

[2] 植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

[3] GB/T16886系列標(biāo)準