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了解藥物顆粒的粒徑、形狀和粒徑分布是處方開發(fā)中的一個重要環(huán)節(jié)。顆粒大小不均一可能會影響片劑的含量均勻度、溶出或制備工藝。粒徑和粒徑分布的數(shù)據(jù)也有助于判斷直接壓片法和干法制粒是否可行。

 

粒徑和粒徑分布對于預(yù)測劑型在體內(nèi)的行為，如口服制劑在體內(nèi)的溶出速率也很重要。

 

粉體的表征在固體口服藥物制備過程中是必不可少的，下面我們一起來學(xué)習(xí)一下相關(guān)知識。

 

1、粒徑表征

 

測量粒徑的方法不同，得出的結(jié)果可能不同，這是因為樣品中的顆粒通常粒徑和形狀不一，且對于制劑這種多組分體系，測量的結(jié)果會更加復(fù)雜。

（1）光學(xué)顯微鏡法

光學(xué)顯微鏡法是最基本、最常用的方法之一。一般只需幾毫克的物料，就能得到顆粒的外觀、形狀、結(jié)合程度、結(jié)構(gòu)等信息。偏振光顯微鏡還可以評估顆粒的結(jié)晶度。

（2）掃描電鏡

掃描電鏡是另一種測量粒徑、顆粒形狀和結(jié)構(gòu)的技術(shù)，通常僅需幾毫克的原料。掃描電鏡可以檢測到粒徑小于1nm的顆粒，而且由于其焦深遠(yuǎn)大于普通光學(xué)顯微鏡，還可以觀察到顆粒的表面結(jié)構(gòu)。

但在制備樣品方面，掃描電鏡要比普通光學(xué)顯微鏡耗時，并且不能區(qū)分晶體和非晶體。此外，由于掃描電鏡視野中一次只能觀察到幾個顆粒，所以測定粒徑分布較為困難。

（3）篩分法

篩分法是一種測定粉體粒徑分布的簡單方法, 由于是一種直接分析技術(shù)，可以在處方開發(fā)過程中即時進(jìn)行，因而通常是優(yōu)先考慮的方法。但是這種技術(shù)需要的物料較多，因此一般用于于分析制劑或輔料。API則由于粒徑的限制和不規(guī)則的外形，并且用量較大，一般不使用篩分法測定。

篩分法適用于平均粒徑大于25~50nm的粉體。

（4）光衍射法

激光衍射是測定藥物顆粒粒徑分布的首選方法，有干法和濕法之分。

對于干法激光衍射, 我們需要找出合適的壓力，使顆粒彼此分開，但又不至于破碎。

濕法激光衍射則要求樣品在介質(zhì)中的溶解度很小且能充分分散，所以經(jīng)常需要使用表面活性劑來促進(jìn)分散，但需要注意的是，所使用的表面活性劑不能使顆粒在溶液中發(fā)生溶解。預(yù)先過濾的飽和溶液可以用來當(dāng)作分散介質(zhì)，這樣可以有效防止微粒溶解。

超聲可以破壞聚沉，但也可能破壞一些脆弱的樣品從而使結(jié)果發(fā)生偏差, 所以在使用超聲時要考慮樣品的脆性。同時還需考慮到載樣量的問題，因為分散溶劑中樣品用量過大可能導(dǎo)致聚結(jié)。

采用干法還是濕法來測定粒徑，取決于幾個因素，其中最重要的是物料性質(zhì)。

對于原料藥這種單一成分系統(tǒng)，通常采用濕法，因為易于篩選不溶的分散劑。而對于多組分系統(tǒng)，如散劑或顆粒劑，更傾向于采用干法。

干法的介質(zhì)是空氣，可以避免測定各成分在介質(zhì)中的溶解度的麻煩。此外，在有足夠原料的情況下更傾向于干法, 因為足夠的試運(yùn)行能夠保證開發(fā)出一種合適的方法。

 

2、粉體學(xué)表征

 

（1）粉體密度

真密度：物料的真密度是指物料的平均質(zhì)量與除去所有空隙的固體體積的比值。真密度大小與測量方法無關(guān)。

真密度的基本測定方法有如下幾種：

①氣體比重法或氣體置換法

②液體置換法

③液中懸浮法

氣體比重法測定真密度所需原料量不多，通常為1~8g，該方法簡便可靠、重現(xiàn)性好，且對原料無破壞性，測定完成后物料可以再利用。

松密度：松密度是單位體積的蓬松粉體的質(zhì)量。單位體積包括顆粒間間隙和顆粒內(nèi)部孔隙的體積。通常，松密度的測定是將樣品小心倒入一個帶有刻度的量筒中，然后小心地填平表面，并注意不要壓緊樣品。表觀體積由量筒上的刻度讀出，并稱量粉體重量。

松密度在工藝開發(fā)和制劑生產(chǎn)中非常重要，可以估算出填裝一定體積所需的粉末量，如混合機(jī)、壓片機(jī)中的儲料槽，或者是膠囊填充器。

振實密度：振實密度是指粉體質(zhì)量與在規(guī)定時間內(nèi)經(jīng)振實過的粉體體積的比值。振實密度可以反映物料緊實填裝的狀態(tài)。規(guī)則形狀顆粒的振實密度一般較不 規(guī)則形狀顆粒的大。顆粒形狀會影響物料的振實密度以及填裝性質(zhì)，而物料的填裝性質(zhì)又會影響固體制劑的生產(chǎn)，包括貯存、加料和壓片等。 

 

 

圖1 松密度及振實密度

 

（2）粉體流動性

測定API、輔料和制劑的流動性也是固體制劑開發(fā)的一部分。進(jìn)行流動性測定的目的，是保證物料在流經(jīng)工藝設(shè)備如干法制粒機(jī)、壓片機(jī)等機(jī)器時具有良好的流動性。流動性差會增加進(jìn)料難度，從而造成片重差異。

由于粉體流動的復(fù)雜性以及影響因素很多，目前尚沒有一種單一的方法用來測定流動性。

環(huán)境的相對濕度、粉體的緊密程度、粒度分度以及顆粒形狀都是影響流動性的因素，任何一個都會對測定結(jié)果產(chǎn)生影響。

除了上述的粒徑分布和顆粒形狀等因素會對粉體流動性產(chǎn)生影響外，松密度和振實密度、鍵合常數(shù)、內(nèi)摩擦系數(shù)等也會影響粉體學(xué)的流動性。了解物理和力學(xué)性質(zhì)對流動性的影響可以省去對一些物料流動性的研究，從而可以節(jié)省更多的 時間和原料。

壓縮系數(shù)及Hausner比：壓縮系數(shù)（CI）反映粉體壓實的難易程度，即顆粒間作用力的強(qiáng)弱。

對于流動性好的粉體，顆粒間作用力相對較弱，松密度和振實密度值很接近。而流動性差的物料，其顆粒間的作用力一般較大，顆粒間的橋鍵使松密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于振實密度。

顆粒間的作用力可以通過CI來反映，CI(%)=（V0-Vf）/V0×100，V0為未振實的表觀體積，Vf為振實后的表觀體積，CI 和流動性的關(guān)系見下表1：

 

表1 物料不同流動狀態(tài)對應(yīng)的壓縮系數(shù)

 

流動狀態(tài)	壓縮系數(shù)（%）
非常好	≤10
好	11~15
較好	16~20
一般	21~25
差	26~31
非常差	32~37
極差	＞38

 

Hausner比與壓縮系數(shù)也有密切關(guān)系，計算公式為HR=V0/Vf，Hausner比與物料流動性關(guān)系見下表2：

 

表2 物料不同流動狀態(tài)對應(yīng)的Hausner比

 

 

 

 

 

流動狀態(tài)	Hausner比
非常好	1.00~1.11
好	1.12~1.18
較好	1.19~1.25
一般	1.26~1.34
差	1.35~1.45
非常差	1.46~1.59
極差	＞1.60

 

休止角及孔隙流動：休止角一直都被用來表征固體顆粒，是與顆粒間摩擦力或運(yùn)動阻力有關(guān)的一種特性。

 

 

圖2 休止角測量

 

根據(jù)美國藥典，休止角是待測物料堆積成類似圓錐形狀而形成的三維立體角度，因此是一個常數(shù)。但實驗條件對測量結(jié)果有很大影響，所以休止角并非是量化粉體流動性的一個非常可靠的方法，休止角不適合測量流動性很差的高粘性物料，下表3為休止角與物料流動性之間的關(guān)系：

 

表3 物料不同流動狀態(tài)對應(yīng)的休止角

 

流動狀態(tài)	休止角（°）
非常好	25~30
好	31~35
較好	36~40
一般	41~45
差	46~55
非常差	56~65
極差	＞66

 

孔隙流動是單位時間內(nèi)從容器中流出的物料量，容器可以是量筒、漏斗或料斗，實驗時最好選用料斗，因為該容器最能反映實際生產(chǎn)狀況?？紫读鲃颖刃葜菇腔騂ausner比能更直接反映物料的流動性，因為它模擬了物料從工藝設(shè)備中流出的情形。

 

通過前面的內(nèi)容，我們知道物料的物理性質(zhì)（如粒徑和形狀）對粉體流動性的影響是顯而易見的。

物料的力學(xué)性質(zhì)對固體劑型，尤其是片劑的開發(fā)和生產(chǎn)同樣重要。

 

3、力學(xué)性質(zhì)

 

對力學(xué)性質(zhì)有可靠的了解，有助于選擇正確的生產(chǎn)方法（如制粒壓片或直接壓片），有助于選擇合適的輔料以掩蓋藥物本身的不良性質(zhì)，也有助于分析生產(chǎn)中出錯的原因（如壓片工藝的放大或新生產(chǎn)工藝的驗證）。

既然關(guān)系到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，處方設(shè)計者對藥物中活性和非活性成分的力學(xué)性質(zhì)必須了解。

（1）彈性形變

一般來說，形變的初始階段都是彈性可復(fù)原的，即一旦將外力撤除，物體會回到原來的狀態(tài)。只要不超過彈性極限，就只有彈性形變發(fā)生。

物料的彈性形變原理，可以通過分子或原子間的引力和斥力加以理解。分子間距的改變導(dǎo)致了彈性形變，而且小的形變是可逆的。

（2）塑性形變

塑性形變是指樣品在外力作用下發(fā)生的不可逆形變。塑性形變的重要意義 在于壓實時可以產(chǎn)生真實接觸面積并在解壓后保持，從而保證生產(chǎn)出的片劑有一定強(qiáng)度。

（3）脆性斷裂和延性斷裂

除了塑性形變，物料也可能產(chǎn)生脆性和延性斷裂。

斷裂指物體被分裂成兩塊或多塊。脆性斷裂是由裂痕的迅速傳播導(dǎo)致的。而延性斷裂是隨著大面積塑性形變的產(chǎn)生而出現(xiàn)的斷裂。延性斷裂在藥物壓實過程中并不常見，片劑在進(jìn)行硬度試驗時的突然斷裂通常是脆性的。

（4）粘彈性

粘彈性也是一項重要的性質(zhì)，它反映了應(yīng)力-應(yīng)變之間的時間依從性?？梢詮奈锪鲜軌簳r分子水平上的變化來理解黏彈性。在彈性形變的限度之內(nèi)，施加的壓力會使分子或原子偏離原來的平衡位置。隨著時間的推移，分子或原子會發(fā)生重排。

因此，應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系取決于試驗時間的長短。例如，要使片劑達(dá)到一定強(qiáng)度，壓片速度更快，需要的壓力往往也更大。所有藥物原料都有不同程度的黏彈性，壓片速率對其力學(xué)性質(zhì)的影響程度取決于物料本身。

 

4、物料粉體學(xué)對壓片成型性的影響

 

（1）粒徑及粒度分布

粒徑及粒度分布是決定粉體其他性質(zhì)的最基本性質(zhì)，對壓片物料的可壓性、片重差異和有效成分的溶出都有顯著影響。一般情況下物料的粒徑降低會增加片劑的抗張強(qiáng)度，因為粒徑下降會增加其脆性破裂性，從而使壓縮成型性提高。

（2）顆粒形狀

顆粒的形狀一般是不規(guī)則的，多種多樣的，如球形、立方形、片狀、棒狀等，顆粒的表面形態(tài)會影響壓片的成型性。不難理解，光滑的顆粒表面，相互間更難結(jié)合，所以更難壓縮，而表面粗糙的顆粒則更容易結(jié)合，從而更容易壓縮成片。

從力學(xué)上分析，是因為表面粗糙度增加，會有裂縫、空洞和凹陷等現(xiàn)象，增加了顆粒間主要的結(jié)合力——嚙合力，使壓縮成型性提高，顆粒的粗糙表面為壓縮時產(chǎn)生機(jī)械咬合提供了條件。但形態(tài)不規(guī)則的顆粒組成的粉體流動性較差，充填性不好。

（3）比表面積

比表面積增大使其接觸面積增大，片劑的抗張強(qiáng)度增大，壓縮成型性提高。比表面積和其他物理性質(zhì)相互影響，共同決定粉體的壓縮成型性，如顆粒粒徑、表面粗糙度以及孔隙率都會影響比表面積。

（4）水分含量

物料中適宜的含水量有利于物料的壓縮成型。因為適當(dāng)?shù)乃衷趬浩瑫r可產(chǎn)生一種內(nèi)聚力，這種內(nèi)聚力能提高片劑的硬度，如果水分過低則可能壓不成片，但水分過高又會引起粘沖，所以應(yīng)該將顆粒的含水量控制在合理的范圍內(nèi)。

（5）黏性

黏性表征物料間的黏附力，為物料間的范德華力、庫侖力、固體橋力、液體橋力或其中幾種力的共同作用。黏性與片劑的壓縮成型性呈正相關(guān)，適當(dāng)增加黏性有利于片劑的成型，粒子間的黏聚力能增強(qiáng)片劑硬度，但是可能會降低片劑的溶出速率。

 

 

圖3 液體橋及固體橋

 

通過本篇文章，小編介紹了物料粉體學(xué)和力學(xué)性質(zhì)在固體制劑開發(fā)生產(chǎn)中的重要性，對這些性質(zhì)的全面了解，能使處方開發(fā)更加科學(xué)、有效，希望本篇內(nèi)容對各位有所幫助。

 

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