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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則 （2021年修訂版）（征求意見(jiàn)稿）中指出無(wú)源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架有效期注冊(cè)申報(bào)可根據(jù)實(shí)際情況參照?qǐng)?zhí)行，為無(wú)源非植入性醫(yī)療器械貨架有效期驗(yàn)證提供了指南。

指導(dǎo)原則第3部分貨架有效期驗(yàn)證內(nèi)容中提到，包裝系統(tǒng)性能檢測(cè)包括包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等檢測(cè)項(xiàng)目，其中，包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等，包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)，無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。此外，指導(dǎo)原則中也有提及包裝的穩(wěn)定性和微生物屏障性能。企業(yè)在做無(wú)菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證時(shí)，可以根據(jù)需要參考選擇上述檢測(cè)項(xiàng)目，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可參考表 1。

本文討論的是無(wú)菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證中的主要物理性能的檢測(cè)要點(diǎn)。此外，運(yùn)輸試驗(yàn)是對(duì)產(chǎn)品單個(gè)運(yùn)輸包裝的檢測(cè)，本次不討論。除運(yùn)輸試驗(yàn)外，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝驗(yàn)證試驗(yàn)用到的包裝中可以添加醫(yī)療器械產(chǎn)品，也可以不添加。 

主要物理性能檢測(cè)的要點(diǎn)

加速老化試驗(yàn)

實(shí)際老化程序?yàn)榇_保無(wú)菌屏障系統(tǒng)包裝材料和包裝完整性不隨時(shí)間而降解提供了最佳數(shù)據(jù)，是產(chǎn)品研發(fā)階段必須進(jìn)行的研究，但由于產(chǎn)品更新?lián)Q代較快，加速老化試驗(yàn)為實(shí)現(xiàn)縮短研發(fā)時(shí)間，加快注冊(cè)資料提交，使新產(chǎn)品在短期內(nèi)投放市場(chǎng)提供了可能。為確保加速老化試驗(yàn)真實(shí)反映實(shí)際老化的結(jié)果，實(shí)際老化的研究必須與加速老化同步進(jìn)行，實(shí)際老化的時(shí)間必須進(jìn)行至產(chǎn)品標(biāo)稱的貨架壽命。如果加速老化數(shù)據(jù)沒(méi)有問(wèn)題，但是實(shí)際老化數(shù)據(jù)有問(wèn)題，則需要申請(qǐng)注冊(cè)變更。

加速老化試驗(yàn)是在加溫加條件下進(jìn)行的，對(duì)于濕度敏感的材料要進(jìn)行濕度控制。這些條件對(duì)包裝本身具有一定的挑戰(zhàn)，會(huì)在加速老化后發(fā)生材料斷裂、封口張開(kāi)等情況，此時(shí)需要與實(shí)時(shí)老化的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，再確定產(chǎn)品的有效期限。

密封強(qiáng)度試驗(yàn)

密封強(qiáng)度試驗(yàn)不僅用于評(píng)價(jià)剝離性和包裝完整性，還能用于測(cè)量包裝過(guò)程中形成穩(wěn)定密封的能力。

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第1步，確定對(duì)包裝 4 個(gè)邊中的哪個(gè)邊進(jìn)行測(cè)試。雖然標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定選擇的方法，但通常應(yīng)選擇企業(yè)自封的邊進(jìn)行測(cè)試，如果包裝形式是組合袋或頂頭袋的卷材，可以只驗(yàn)證自封的 1 個(gè)邊，其他 3 個(gè)卷材預(yù)封邊可以在進(jìn)貨檢驗(yàn)時(shí)進(jìn)行測(cè)試；如果包裝形式是吸塑盒，則 4 個(gè)邊均應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第 2 步，裁樣，即將包裝封口裁切成寬度為 15 mm 或 25 mm 的長(zhǎng)方形樣品，優(yōu)先采用15 mm試驗(yàn)寬度。裁切位置應(yīng)該在測(cè)試邊上隨機(jī)選取，盡量覆蓋密封邊的各個(gè)部位。

包裝密封強(qiáng)度測(cè)試的第3步，用拉伸試驗(yàn)機(jī)測(cè)試包裝的封口強(qiáng)度。標(biāo)準(zhǔn) YY/T 0681.2 軟性屏障材料的密封強(qiáng)度檢測(cè)是開(kāi)放型的標(biāo)準(zhǔn)，只規(guī)定了檢測(cè)的方法，并未給出判定的標(biāo)準(zhǔn)，需要企業(yè)自己驗(yàn)證適合自己產(chǎn)品的判定標(biāo)準(zhǔn)。

密封強(qiáng)度的值過(guò)小或過(guò)大均不宜，過(guò)小，容易在使用前發(fā)生包裝封口張開(kāi)，破壞無(wú)菌屏障；過(guò)大，容易造成開(kāi)啟時(shí)材料掉屑，污染包裝內(nèi)的產(chǎn)品。

無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)

無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞檢測(cè)為評(píng)價(jià)包裝是否因受到壓差作用而導(dǎo)致破壞提供了快捷的評(píng)價(jià)方法，包含脹破、蠕變和蠕變至脹破3個(gè)試驗(yàn)。 需要經(jīng)過(guò)航空運(yùn)輸?shù)尼t(yī)療器械產(chǎn)品，均需要做無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞的測(cè)試，真空包裝可以免除此項(xiàng)。對(duì)帶有透氣材料的包裝進(jìn)行無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞測(cè)試時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)前先將透氣材料一面進(jìn)行屏障封堵，封堵的方法包含標(biāo)簽或膠帶粘貼和在透氣材料上涂抹非固體封堵劑。一般實(shí)驗(yàn)室會(huì)選擇用膠帶粘貼透氣材料的方式，粘貼時(shí)應(yīng)注意包裝的邊緣不能有膠帶折疊覆蓋，否則會(huì)影響密封的破裂。

染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄露試驗(yàn)

染色液穿透法是測(cè)試包裝封口是否嚴(yán)密的最直觀的方法，即利用染色液的穿透性檢驗(yàn)包裝封口是否有漏點(diǎn)。頂頭袋兩種材料拼接的部位和信封式密封包裝的中間接縫處容易發(fā)生密封泄漏。

內(nèi)壓法檢測(cè)粗大泄露（氣泡法）試驗(yàn)

內(nèi)壓法檢測(cè)粗大泄漏是將測(cè)試的包裝浸在水下約2.5 cm，向包裝內(nèi)充氣，當(dāng)達(dá)到已知 250 μm 缺陷處開(kāi)始有氣泡排出的壓力時(shí)，保持一定的時(shí)間，檢測(cè)包裝上是否存在破損的方法。當(dāng)檢測(cè)透氣包裝材料時(shí)，一般在包裝材料表面施加阻隔劑，包裝浸沒(méi)在水下至少5s之后開(kāi)始施加空氣。本試驗(yàn)方法適用于非常大或長(zhǎng)的包裝材料，此類包裝材料不適合采用其他任何測(cè)試包裝完整性的試驗(yàn)儀器。

目力檢測(cè)試驗(yàn)

目力檢測(cè)是檢驗(yàn)員的目力從距離產(chǎn)品30~45 cm 處進(jìn)行密封檢驗(yàn)，檢驗(yàn)內(nèi)容包括包裝的整個(gè)密封區(qū)域的完整性和一致性。密封區(qū)域可能出現(xiàn)的缺陷：（1）窄封區(qū)容易在產(chǎn)品儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生破損，影響包裝內(nèi)產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)；（2）過(guò)封區(qū)容易影響包裝的打開(kāi)，導(dǎo)致使用不便。

總之，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝是保障無(wú)菌醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的重要組成部分。包裝材料的選擇和包裝形式的確定需要在研發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品的特性、生物相容性及滅菌方式等進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)選定后包裝的驗(yàn)證內(nèi)容除了上述主要物理性能外，根據(jù)實(shí)際需要還可進(jìn)行軟包裝材料上印刷墨跡和涂層化學(xué)阻抗評(píng)價(jià)，涂膠層重量、軟性屏障膜抗揉搓性能、軟性屏障和復(fù)合膜抗慢速戳穿性能等檢測(cè)，以及包裝的運(yùn)輸試驗(yàn)和微生物屏障性能評(píng)價(jià)，以保證包裝可以為無(wú)菌醫(yī)療器械提供良好的無(wú)菌屏障至產(chǎn)品使用前的最后一刻。