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摘  要 / Abstract

 

目的：研究美國FDA醫(yī)療器械場地檢查制度。方法：收集美國醫(yī)療器械檢查相關(guān)法規(guī)與指南，從質(zhì)量體系法規(guī)、質(zhì)量體系檢查技術(shù)(QSIT)、檢查類型、檢查程序、信息化平臺建設(shè)等幾個方面進行梳理與分析。結(jié)果與結(jié)論：基于對美國醫(yī)療器械場地檢查制度的研究，結(jié)合我國醫(yī)療器械監(jiān)管實際，在檢查技術(shù)標準、檢查結(jié)果分類、監(jiān)管協(xié)調(diào)和信息化幾個方面得出改進我國醫(yī)療器械檢查制度的啟示。

 

Objective: To study the US FDA’s medical device establishment inspection system. Method: Sort out and analyze medical device inspection regulations and guidance in the US from the perspectives of quality system regulation, quality system inspection technique (QSIT), inspection types, inspection procedures, and information platform construction. Results and Conclusions: Based on research on the US medical device inspection system and the current situation of medical device regulation in China, suggestions are proposed for improving China’s medical device inspection system in terms of inspection technical standards, inspection result classification, regulatory coordination and information system.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

FDA ；醫(yī)療器械 ；檢查 ；質(zhì)量體系 ；監(jiān)管啟示

 

FDA; medical device; inspection; quality system; regulatory suggestions

 

美國FDA將場地檢查(establishment inspection)定義為：為確保生產(chǎn)企業(yè)符合FDA的相關(guān)法律法規(guī)，而對生產(chǎn)設(shè)施進行的一項仔細的、重要的、官方的檢查[1]。美國FDA下設(shè)的器械與放射衛(wèi)生中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)與監(jiān)管事務(wù)辦公室(Office of Regulatory Affairs，ORA)協(xié)同合作，致力于確保醫(yī)療器械的安全性和有效性。ORA主要負責檢查的具體執(zhí)行，F(xiàn)DA地區(qū)辦公室的ORA檢查員對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進行場地檢查。CDRH則在FDA總部負責檢查的協(xié)調(diào)，必要時可向地區(qū)辦公室的ORA發(fā)布檢查任務(wù)。

 

01、醫(yī)療器械質(zhì)量體系法規(guī)與質(zhì)量體系檢查技術(shù)(QSIT)

 

1.1 質(zhì)量體系法規(guī)

 

質(zhì)量體系(quality system)是FDA醫(yī)療器械場地檢查的重點，任何在美國上市的醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)必須建立并遵循質(zhì)量體系，以確保其產(chǎn)品符合相應(yīng)的要求和標準。醫(yī)療器械GMP又稱質(zhì)量體系法規(guī)(Quality System Regulation，QSR)(21CFR Part 820)，規(guī)定了醫(yī)療器械在設(shè)計、制造、包裝、貼標、貯存、安裝和服務(wù)過程中的相關(guān)要求，適用于以商業(yè)化銷售為目的的成品器械生產(chǎn)企業(yè)(表1)。FDA對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)QSR的合規(guī)性進行檢查，以確保上市器械的安全性和有效性[2]。

 

 

1.2 QSIT

 

1999年8月，F(xiàn)DA的ORA和CDRH聯(lián)合發(fā)布《質(zhì)量體系檢查指南》(Guide to Inspections of Quality System)，為檢查員執(zhí)行檢查任務(wù)提供了統(tǒng)一的、程序化的指導(dǎo)[3]。質(zhì)量體系檢查技術(shù)(quality system inspection technique，QSIT)是一種評估醫(yī)療器械生產(chǎn)商是否符合質(zhì)量體系和法規(guī)要求的工具，有助于檢查員聚焦質(zhì)量體系中的關(guān)鍵因素、確定檢查的重點，從而使檢查工作更加高效。QSIT將質(zhì)量體系分為7個子系統(tǒng)，其中4個為關(guān)鍵子系統(tǒng)：管理控制、產(chǎn)品和工藝控制(Product and Process Control，P&PC)、糾正及預(yù)防措施(Corrective Action and Preventive Action，CAPA)、設(shè)計控制；3個為支持子系統(tǒng)：記錄/文件變更控制、物料控制、設(shè)施與設(shè)備控制。此外，還包括一些輔助程序：醫(yī)療器械報告、糾正及移除報告、醫(yī)療器械追蹤、滅菌工藝控制等[4](圖1)。QSIT對子系統(tǒng)的檢查是基于“自上而下”的方法，這意味著檢查員在查看具體質(zhì)量問題之前，先審評企業(yè)的質(zhì)量問題解決系統(tǒng)，從而聚焦被檢查企業(yè)質(zhì)量體系的關(guān)鍵要素。

 

 

02、醫(yī)療器械檢查類型

 

FDA醫(yī)療器械檢查分為簡要檢查、綜合檢查、合規(guī)跟蹤檢查、有因檢查和基于風險的工作計劃檢查(Risk Based Work Plan Inspections)5種基本類型(表2)。FDA將在年度檢查計劃中確定被檢查企業(yè)及檢查的類型。在制定檢查計劃的過程中，地區(qū)辦公室的ORA通常具有更大的決策權(quán)，以最大限度利用檢查資源，確保績效目標的達成[5]。

 

 

2.1 簡要檢查

 

簡要檢查為1級檢查(也稱例行檢查)，可用于Ⅰ類和Ⅱ類器械生產(chǎn)企業(yè)的常規(guī)監(jiān)測和初始檢查。依據(jù)QSIT執(zhí)行簡要檢查應(yīng)當覆蓋CAPA子系統(tǒng)，以及P&PC或設(shè)計控制子系統(tǒng)(二者其一)。地區(qū)辦公室在確定選擇P&PC還是設(shè)計控制子系統(tǒng)時，應(yīng)當考慮以下因素：

 

①檢查期間發(fā)現(xiàn)的CAPA缺陷項；②上次檢查中覆蓋的子系統(tǒng)。P&PC與設(shè)計控制子系統(tǒng)應(yīng)當交替進行檢查，以確保對企業(yè)整體質(zhì)量管理體系中的更多子系統(tǒng)進行評估；③自上次場地檢查以來的重大變更。確定是否有任何需要新提交或申請的設(shè)計變更，或是否有重大工藝變更；④上市后信息顯示的潛在設(shè)計問題。

 

2.2 綜合檢查

 

綜合檢查為2級檢查，是對企業(yè)合規(guī)狀態(tài)的全面審查。適用于綜合檢查的情形包括：①所有Ⅲ類器械生產(chǎn)場地的初始檢查，以及在資源充足的情況下，Ⅱ類器械生產(chǎn)場地的初始檢查；②根據(jù)檢查任務(wù)進行的檢查；③境外檢查；④以培訓(xùn)檢查員為目的的檢查；⑤第三方檢查。

 

此外，當啟動簡要檢查后，如果檢查員發(fā)現(xiàn)當前檢查類型不足以對器械生產(chǎn)信息或有異議的狀況進行充分評估，應(yīng)當告知相應(yīng)的地區(qū)ORA，并啟動綜合檢查。在地區(qū)ORA檢查資源允許的情況下，對Ⅱ類和Ⅲ類器械生產(chǎn)場地進行的任何檢查，都應(yīng)當基于風險并優(yōu)先考慮使用綜合檢查。

 

綜合檢查將覆蓋所有4個關(guān)鍵子系統(tǒng)，且通常按照以下順序進行：①管理控制；②設(shè)計控制；③CAPA；④P&PC。此檢查順序可以使檢查員在評估CAPA子系統(tǒng)之前，先了解企業(yè)產(chǎn)品標準的建立以及相關(guān)的設(shè)計控制問題。但是，檢查員也可以根據(jù)適當?shù)年P(guān)聯(lián)性，靈活調(diào)整檢查順序，以便提高檢查效率。

 

在進行P&PC檢查時，生產(chǎn)工藝檢查覆蓋范圍的選擇應(yīng)當充分考慮以下因素：①CAPA指標；②是否為高風險產(chǎn)品；③工藝是否容易引起產(chǎn)品故障；④是否需要進行工藝驗證；⑤是否為生產(chǎn)企業(yè)首次應(yīng)用的工藝；⑥是否涵蓋多種工藝技術(shù)；⑦是否為應(yīng)用于多種產(chǎn)品的通用工藝；⑧是否為先前檢查未覆蓋的工藝。

 

2.3 合規(guī)跟蹤檢查

 

合規(guī)跟蹤檢查為3級檢查。若上一次檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在嚴重違背QSR的情況，而導(dǎo)致檢查結(jié)果被歸類為強制整改(Official Action Indicated，OAI)，則一定會對企業(yè)啟動合規(guī)跟蹤檢查。此外，若檢查任務(wù)中明確要求，也應(yīng)進行合規(guī)跟進檢查。

 

在進行合規(guī)跟蹤檢查期間，檢查員應(yīng)當與地區(qū)辦公室的ORA合規(guī)官員就以下問題進行溝通：①發(fā)現(xiàn)缺陷項所需的檢查深度、廣度；②此前是否對不合規(guī)的缺陷項進行了充分的審查和記錄；③是否需要收集足夠的證據(jù)來支持適當?shù)膱?zhí)法行動。

 

2.4 有因檢查

 

有因檢查是針對特定的信息進行的特殊檢查，這些信息會引起監(jiān)管部門或公眾對相關(guān)企業(yè)或產(chǎn)品產(chǎn)生某種疑問或擔憂。FDA可以從任何來源關(guān)注到此類信息，包括但不限于：抽樣檢測結(jié)果、先前檢查中的缺陷項、召回或撤市信息、消費者或企業(yè)員工投訴信息、不良事件報告、是否涉嫌欺詐。有因檢查的內(nèi)容是由信息來源決定的，通常在特定領(lǐng)域進行深入的核查。

 

2.5 基于風險的工作計劃

 

基于風險的工作計劃檢查通常是由CDRH要求開展的。CDRH通過對產(chǎn)品全生命周期中收集的數(shù)據(jù)(如上市前申請、召回、不良事件報告等)進行分析，對醫(yī)療器械產(chǎn)品的公共健康風險和獲益進行評估，確定檢查重點并安排工作計劃[6]?；陲L險的工作計劃旨在將有限的資源集中在關(guān)鍵的公眾健康需求上，即在選擇檢查場地和確定檢查場地的優(yōu)先次序時應(yīng)用風險管理科學(xué)，聚焦風險最大的醫(yī)療器械產(chǎn)品和生產(chǎn)企業(yè)，以最低的成本最大限度地保護和促進公眾健康[7]。

 

合規(guī)跟蹤檢查、有因檢查和基于風險的工作計劃檢查通常由先前的檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷信息和其他監(jiān)管信息決定，檢查方法可能與典型的QSIT方法不同。這類檢查主要依據(jù)檢查任務(wù)、地區(qū)合規(guī)部門和(或)CDRH提供的檢查指南，但是也可以同時應(yīng)用QSIT要素。

 

03、醫(yī)療器械檢查程序

 

3.1 檢查的啟動

 

通常，F(xiàn)DA會根據(jù)檢查計劃，提前聯(lián)系企業(yè)來安排場地檢查的時間。到達現(xiàn)場后，檢查員將為企業(yè)的高層管理人員或生產(chǎn)場地負責人提供檢查通知，即482表格，以啟動檢查。482表格列出了FDA的檢查權(quán)限及檢查目標。

 

3.2 檢查的執(zhí)行

 

在FDA現(xiàn)場檢查中，檢查員首先將初步了解生產(chǎn)場地的布局、工作程序等信息，從而決定如何開展檢查。必要時，檢查員可對企業(yè)員工進行詢問、收集樣品和拍照。當檢查員發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在違規(guī)的情形時，將向企業(yè)管理層簽發(fā)FDA 483表格，并說明檢查結(jié)果。FDA 483表格也稱缺陷報告，是檢查員根據(jù)法規(guī)要求，在對企業(yè)質(zhì)量體系進行場地檢查過程中所發(fā)現(xiàn)缺陷項的總結(jié)清單。在對檢查下結(jié)論時，檢查員會就FDA 483表格與企業(yè)高層管理人員進行討論，逐一分析其中的缺陷項，確保企業(yè)理解這些缺陷項是什么，以及為什么成為缺陷項。FDA要求企業(yè)在15個工作日內(nèi)對483表格以書面形式作出回應(yīng)，并提交糾正和(或)預(yù)防措施計劃[8]。

 

此外，F(xiàn)DA 483表格并不是FDA關(guān)于場地是否違反《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》(Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,FD & CA)及其他相關(guān)法規(guī)的最終決定。當FDA檢查員完成對企業(yè)的檢查后，會編寫場地檢查報告(Establishment Inspection Report，EIR)，經(jīng)審核批準后郵寄給企業(yè)負責人。

 

3.3 檢查的結(jié)果

 

FDA將根據(jù)企業(yè)的回復(fù)以及EIR報告，將場地檢查結(jié)果分為三類：無需整改(No Action Indicated，NAI)、自愿整改(Voluntary Action Indicated，VAI)和OAI。

 

3.3.1 NAI

 

在檢查過程中未發(fā)現(xiàn)不合規(guī)的條件或操作，或發(fā)現(xiàn)的不合規(guī)條件不需要采取進一步的監(jiān)管措施。FDA檢查員沒有開出任何書面形式的缺陷項，也可以稱為“零483”。

 

3.3.2 VAI

 

根據(jù)所觀察到的質(zhì)量體系缺陷與所涉及的特定器械和生產(chǎn)工藝之間的關(guān)系，可以判定該企業(yè)將生產(chǎn)不合格和(或)有缺陷的成品器械的可能性極小。雖然FDA檢查員發(fā)現(xiàn)了缺陷項，并開具了483表格，但企業(yè)只要按照FDA的要求積極整改，就不會導(dǎo)致更多后果。

 

3.3.3 OAI

 

若地區(qū)辦公室ORA有書面證據(jù)，表明企業(yè)存在一項或多項質(zhì)量體系的重大缺陷，嚴重違背FDA的QSR，則檢查結(jié)果將被歸類為OAI。檢查結(jié)果被歸為OAI的情形包括：①完全未建立、記錄或?qū)嵤┵|(zhì)量體系或QSIT子系統(tǒng)中的任何一個；②QSIT子系統(tǒng)存在一個或多個要素的缺陷，可能導(dǎo)致重大缺陷；③存在明顯不符合標準或QSR的產(chǎn)品，且CAPA子系統(tǒng)沒有發(fā)揮及時、充分處理這些產(chǎn)品的作用；④對先前檢查發(fā)現(xiàn)的重大缺陷未糾正或糾正不充分，導(dǎo)致再次檢查出相同或類似的缺陷。此外，對于被歸類為VAI的檢查，若企業(yè)沒有能夠按照FDA的要求及時進行充分整改，也可能導(dǎo)致被歸類為OAI。對于檢查結(jié)果為OAI的企業(yè)，F(xiàn)DA將根據(jù)器械的風險程度和檢查結(jié)果，采取一系列執(zhí)法行動，包括但不限于警告信、禁令、監(jiān)禁、扣押、民事處罰和(或)起訴[9]。

 

04、信息化平臺建設(shè)

 

4.1 檢查分類數(shù)據(jù)庫

 

FDA通過檢查分類數(shù)據(jù)庫(Inspection Classification Database)[10]公開部分檢查信息，包括企業(yè)名稱、場地所屬區(qū)域、接受檢查的時間及檢查結(jié)果分類等情況。FDA檢查信息的公開，不僅促使企業(yè)自覺遵守法律法規(guī)，還有助于公眾了解企業(yè)的合規(guī)情況，為市場決策提供參考[11-12]。檢查分類數(shù)據(jù)庫每月更新一次，收錄了2008年10月1日以來公開的檢查數(shù)據(jù)，公眾可通過地區(qū)、州、城市、郵政編碼、企業(yè)名稱、檢查日期、監(jiān)管部門(CBER、CDER、CDRH等)和檢查結(jié)果分類等信息進行檢索，方便快捷地查找到所需的檢查信息。根據(jù)檢查分類數(shù)據(jù)庫的公開數(shù)據(jù)，分類為NAI的檢查數(shù)量最多，VAI次之，OAI最少(圖2)。

 

 

4.2 警告信數(shù)據(jù)庫

 

當FDA發(fā)現(xiàn)企業(yè)嚴重違反了法規(guī)要求時，將向其發(fā)出警告信。警告信數(shù)據(jù)庫(Warning Letters Database)[13]收錄了FDA監(jiān)管的所有產(chǎn)品的警告信信息(圖3)，并向公眾全文公開。警告信中會明確指出企業(yè)必須進行糾正的問題，并為企業(yè)提交整改計劃提供指導(dǎo)和時間框架。在警告信數(shù)據(jù)庫中，可通過發(fā)布部門、是否發(fā)布了回復(fù)函(response letter)或結(jié)束函(close-out letter)、發(fā)布日期、發(fā)布年份等條件進行檢索。

 

 

05、對我國的監(jiān)管啟示

 

5.1 統(tǒng)一檢查技術(shù)標準

 

目前，我國醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查的相關(guān)法規(guī)和指南大多是從企業(yè)的角度進行規(guī)范。在檢查員具體執(zhí)行檢查期間，往往根據(jù)經(jīng)驗確定檢查重點、檢查深度與廣度，造成了我國醫(yī)療器械檢查員技術(shù)水平參差不齊、監(jiān)管水平不一致的現(xiàn)狀[14]。監(jiān)管部門應(yīng)當出臺全國統(tǒng)一的醫(yī)療器械檢查技術(shù)標準，明確不同檢查類型的適用情形、檢查程序與檢查重點，以此作為檢查員執(zhí)行檢查任務(wù)的主要依據(jù)，并對全國醫(yī)療器械檢查員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，從而提高醫(yī)療器械質(zhì)量體系檢查的系統(tǒng)化、科學(xué)化水平。

 

5.2 明確檢查結(jié)果分類

 

我國醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查的結(jié)果分類還比較模糊，通常僅告知企業(yè)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項及相應(yīng)的處理措施。將檢查結(jié)果按層次進行明確分類，不僅可以明晰企業(yè)的合規(guī)程度，還有利于后續(xù)將有限的檢查資源聚焦于風險較大的企業(yè)和產(chǎn)品，提高監(jiān)管效率。對于檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項，應(yīng)當對其可能造成的風險進行研判，明確“無缺陷或輕微缺陷”、“中等缺陷”和“嚴重缺陷”的具體情形。對于“無缺陷或輕微缺陷”的情形，僅進行常規(guī)監(jiān)管；對于“中等缺陷”的情形，需要企業(yè)采取必要的整改措施，并按時提交整改報告；對于“嚴重缺陷”的情形(如質(zhì)量體系缺失、關(guān)鍵系統(tǒng)存在重大缺陷、未按要求進行整改等)，監(jiān)管部門應(yīng)當采取適當?shù)谋O(jiān)管行動，以防止不合規(guī)器械進入市場。

 

5.3 加強監(jiān)管協(xié)調(diào)

 

我國對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)實行屬地監(jiān)管，省、自治區(qū)、直轄市監(jiān)督管理部門之間的協(xié)調(diào)一直都是監(jiān)管的要點和難點。特別是2018年以來，醫(yī)療器械注冊人制度的不斷推進為醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查的跨區(qū)域協(xié)調(diào)帶來很大挑戰(zhàn)。因此，必須在國家層面完善醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查的協(xié)調(diào)工作機制，出臺責權(quán)劃分細則，優(yōu)化檢查資源配置，對醫(yī)療器械的全生命周期進行科學(xué)監(jiān)管，實現(xiàn)跨區(qū)域檢查協(xié)調(diào)聯(lián)動。

 

5.4 加快信息化建設(shè)

 

信息化是提高監(jiān)管效率的重要手段，也是構(gòu)建科學(xué)監(jiān)管體系的根本基礎(chǔ)，我國目前的信息化平臺建設(shè)還處于起步階段[15]。對于醫(yī)療器械，尚缺乏一個公開、系統(tǒng)、全面的檢查數(shù)據(jù)庫。我國藥監(jiān)部門應(yīng)盡快建立檢查數(shù)據(jù)庫，收錄醫(yī)療器械檢查相關(guān)信息，并在必要時向社會公開企業(yè)檢查結(jié)果。醫(yī)療器械檢查數(shù)據(jù)庫的建立不僅可以增加藥監(jiān)部門工作的透明度，而且可以實現(xiàn)不同區(qū)域之間檢查信息共享，高效銜接檢查任務(wù)，提升醫(yī)療器械監(jiān)管效率。

 

引用本文：張雅娟,關(guān)月月,楊悅*.美國FDA的醫(yī)療器械場地檢查制度[J].中國食品藥品監(jiān)管,2021(5):62-69.

 

美國FDA的醫(yī)療器械場地檢查制度

US FDA’s Medical Device Establishment  Inspection System

 

第一作者簡介：張雅娟，博士，清華大學(xué)藥學(xué)院院長助理。專 業(yè)方向 ：藥品監(jiān)管、醫(yī)院管理

 

通訊作者簡介：楊悅，清華大學(xué)藥學(xué)院，研究員，博士生導(dǎo)師。專業(yè)方向 ：藥品監(jiān)管科學(xué)、 藥品法規(guī)與政策