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摘  要

Abstract

在藥物研發(fā)過程中，臨床研究報告的撰寫和向監(jiān)管部門的遞交標(biāo)志著藥物研發(fā)從臨床試驗階段進(jìn)入審評審批階段，這一過程的規(guī)范實施對提高藥物研發(fā)效率、保障后續(xù)審評審批工作的順利開展有重要意義。新修訂《藥品注冊管理辦法》實施后，國家藥品監(jiān)督管理局通過發(fā)布實施一系列規(guī)范性文件，對臨床研究報告的撰寫和遞交要求進(jìn)行了調(diào)整和優(yōu)化。本文將從技術(shù)和管理兩個方面，探討《藥品注冊管理辦法》實施后臨床研究報告撰寫和遞交要求的變化，以及臨床研究各相關(guān)方需要關(guān)注的問題。

Writing a clinical study report and submitting it to the regulatory department is an important milestone in the pharmaceutical R&D process, marking the transition from clinical trials to review procedure. The effective writing and submission of clinical study reports is of great significance to improving the efficiency of drug review and accelerating the R&D process. Since implementation of the newly-revised Provisions for Drug Registration, the National Medical Products Administration has adjusted and optimized requirements for writing and submitting clinical study reports by issuing a series of supporting documents. This article discusses the technical and administrative adjustments in the requirements for writing and submitting clinical study reports as well as issues related to clinical trials that deserve attention.

關(guān)鍵詞

Key words

藥品注冊管理辦法；臨床研究報告；申辦方；研究者；臨床試驗機(jī)構(gòu)；注冊受理審查

Provisions for Drug Registration; clinical study report; sponsor; investigator; clinical research site; registration acceptance review

在藥物研發(fā)過程中，申辦方完成臨床試驗后，臨床研究報告的撰寫和向監(jiān)管部門的遞交是臨床試驗結(jié)束的關(guān)鍵里程碑，標(biāo)志著藥物研發(fā)從臨床試驗階段進(jìn)入審評審批階段。這一過程的規(guī)范實施對提高藥物研發(fā)效率、保障后續(xù)審評審批工作的順利開展具有重要意義。一方面從技術(shù)角度，臨床研究報告作為傳遞臨床試驗數(shù)據(jù)的最重要媒介，其結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)系統(tǒng)完整地呈現(xiàn)臨床試驗結(jié)果，以幫助藥品審評部門準(zhǔn)確評價試驗藥物的安全性、有效性；另一方面從管理角度，臨床研究報告的審核、保存和遞交程序涉及申辦方、研究者、臨床試驗機(jī)構(gòu)、監(jiān)管部門等各相關(guān)方，是藥物臨床試驗管理體系的重要環(huán)節(jié)，科學(xué)的程序管理有助于在確保各相關(guān)方對臨床試驗完成情況和報告內(nèi)容達(dá)成共識的同時，提高申辦方的遞交效率。

按照國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）2019 年11 月發(fā)布的《關(guān)于適用〈E1 ：人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長期治療藥物的臨床安全性〉等15 個國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會指導(dǎo)原則的公告》（2019 年第88 號），2020 年5 月起受理的新藥上市申請（NDA）已經(jīng)適用《ICH E3 ：臨床研究報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容》[1]。同時，隨著新修訂《藥品管理法》和新頒布《疫苗管理法》的實施，2020 年，國家藥監(jiān)局發(fā)布了新修訂《藥品注冊管理辦法》及一系列相關(guān)配套文件（表1），對臨床研究報告的保存和遞交要求進(jìn)行了調(diào)整和優(yōu)化。本文將從技術(shù)和管理兩個方面，探討《藥品注冊管理辦法》實施后臨床研究報告撰寫和遞交要求的變化，以及臨床研究各相關(guān)方需要關(guān)注的問題。

一、臨床研究報告的內(nèi)容要求與國際接軌，報告內(nèi)容更加詳實，結(jié)構(gòu)更加合理

ICH E3 在我國完全實施前，臨床研究報告的格式和內(nèi)容要求主要參考《化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]、《中藥、天然藥物臨床試驗報告的撰寫原則》[3] 和《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》[4] 等。上述指導(dǎo)性文件盡管對報告細(xì)節(jié)的要求略有差異，但對總體結(jié)構(gòu)和內(nèi)容的要求基本一致。報告正文內(nèi)容包括：①臨床試驗的基本信息，如研究概要、倫理學(xué)相關(guān)資料、研究者和研究機(jī)構(gòu)等研究管理信息；②臨床試驗的設(shè)計和實施情況，如人群選擇、試驗過程記錄、統(tǒng)計方案和數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等；③臨床試驗結(jié)果，如有效性、安全性、方案變更和偏離等。除了報告正文，申辦方還應(yīng)在附件中提供臨床試驗的統(tǒng)計分析報告和分中心小結(jié)。隨著國內(nèi)藥物臨床試驗規(guī)模的擴(kuò)大和復(fù)雜程度的不斷提高，以及國際多中心臨床試驗總結(jié)和跨國申報需求的增加，上述臨床研究報告的要求逐漸無法適應(yīng)藥物注冊申報的需要，例如報告格式的標(biāo)準(zhǔn)化和數(shù)據(jù)精細(xì)程度不高，不同申辦方報告正文內(nèi)容的詳細(xì)程度差別較大，正文和附件的內(nèi)容可能存在重復(fù)，而且試驗信息分散在各個附件中，不利于提高技術(shù)審評的效率。

ICH E3 完全實施后，臨床研究報告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容的要求有兩個顯著變化。一是報告內(nèi)容更加詳細(xì)，實現(xiàn)“研究總結(jié)報告”向“研究報告”的轉(zhuǎn)變。在既往要求的基礎(chǔ)上，除了對研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述，申辦方還應(yīng)根據(jù)臨床試驗設(shè)計對研究結(jié)果進(jìn)行多層次的深入分析和描述。例如，安全性評價部分細(xì)化了對不良事件列出方式和分析描述的要求，增加嚴(yán)重不良事件或重要不良事件的描述和分析討論；有效性評價部分細(xì)化了對個體療效數(shù)據(jù)、劑量-效應(yīng)關(guān)系、藥物- 疾病作用等分析的要求。二是研究報告的整體性更高，ICH E3 實施后臨床研究報告不再要求單獨提交統(tǒng)計分析報告和分中心小結(jié)表，而是將統(tǒng)計分析和分中心研究信息并入研究報告的相應(yīng)章節(jié)，臨床試驗結(jié)果的整合程度更高，數(shù)據(jù)展示的邏輯和層次更加清晰，有助于提高審評人員的工作效率（圖1）。同時，ICH E3 完全實施后我國對臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容要求與ICH 其他成員基本相同，將顯著提高申辦方在不同國家或地區(qū)開展注冊申報的效率。

二、優(yōu)化臨床研究報告遞交程序，提高申報效率

按照我國既往發(fā)布的化學(xué)藥、中藥和生物制品臨床試驗報告撰寫相關(guān)的技術(shù)指南以及受理審查要求，申辦方開展藥品注冊申請時，向藥品審評部門遞交的臨床研究報告除申辦方蓋章外，還需臨床試驗機(jī)構(gòu)和統(tǒng)計單位審核蓋章，上述行政審批流程在一定程度上加強(qiáng)了臨床試驗實施和數(shù)據(jù)分析單位對臨床研究報告內(nèi)容的審核。但另一方面，臨床研究報告作為遞交給藥品審評部門的技術(shù)資料，增加申辦方之外的行政印章程序，并不能為技術(shù)審評部門提供更多臨床研究信息，同時，實際操作中行政審批流程需要付出額外的精力和時間，降低了申報效率，不利于落實申辦方統(tǒng)籌實施藥物臨床試驗和注冊申報的主體責(zé)任。

隨著我國藥物臨床試驗相關(guān)法律法規(guī)文件的健全，以及藥物臨床試驗質(zhì)量管理體系的推廣落實，申辦方在臨床試驗過程中開展的臨床監(jiān)查、稽查，數(shù)據(jù)的記錄、處理和保存，以及研究者實施的臨床試驗記錄和報告等都是保證臨床研究報告內(nèi)容真實、可靠和可溯源的重要手段。2020 年，為落實《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》等法律規(guī)章中關(guān)于臨床試驗和注冊申報的相關(guān)要求，國家藥監(jiān)局藥品審評中心在化學(xué)藥、中藥和生物制品注冊受理審查指南[5-7] 中明確了臨床研究報告的遞交要求：臨床試驗報告應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，臨床試驗報告標(biāo)題頁應(yīng)提供藥品注冊申請人（簽字及蓋章），主要或協(xié)調(diào)研究者（簽字）、負(fù)責(zé)或協(xié)調(diào)研究單位名稱、統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人（簽字）和統(tǒng)計單位名稱及ICH E3 要求的其他信息；臨床試驗報告附錄II 中應(yīng)提供申辦方負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)專員簽名。遞交給藥品審評部門的臨床試驗報告不再要求臨床研究機(jī)構(gòu)和統(tǒng)計單位蓋章。

對申辦方向藥品審評部門遞交臨床試驗報告前行政審批流程的簡化，并不表示藥品監(jiān)管部門放松對臨床試驗報告的要求，而是基于強(qiáng)化臨床試驗過程管理、明晰臨床試驗各環(huán)節(jié)責(zé)任主體、提高藥品研發(fā)和注冊申報效率的要求，是“質(zhì)量源于設(shè)計”的藥品質(zhì)量控制理念在臨床試驗管理中的體現(xiàn)。申辦方與研究者和研究機(jī)構(gòu)的充分溝通，是保證臨床研究報告質(zhì)量、維護(hù)臨床試驗各參與方合法利益的重要前提。申辦方向藥品審評部門遞交臨床研究報告前，應(yīng)與臨床試驗參與人員和機(jī)構(gòu)確認(rèn)報告內(nèi)容的真實性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，并確認(rèn)各相關(guān)方對臨床試驗完成情況和報告內(nèi)容達(dá)成共識。研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)等相關(guān)方須按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥物臨床試驗必備文件保存指導(dǎo)原則》[8] 的要求，妥善保管確認(rèn)記錄，如臨床試驗的完成文件和總結(jié)報告等，供申辦方稽查或藥品監(jiān)督管理部門檢查（圖2）。

三、臨床研究報告內(nèi)容和遞交要求變化對臨床試驗各相關(guān)方的影響

（一）申辦方

ICH E3 實施后，既往由臨床試驗不同參與者提供的總結(jié)資料，如統(tǒng)計分析報告和分中心小結(jié)，整合入臨床研究報告，使得臨床研究報告的整體性顯著提高，同時也增加了報告撰寫的復(fù)雜程度，需要研究者、數(shù)據(jù)處理和核對人員、統(tǒng)計分析人員更加密切地配合，這一變化要求申辦方強(qiáng)化對臨床試驗過程和研究報告撰寫的統(tǒng)籌協(xié)調(diào)和質(zhì)量管理，確保臨床研究報告能夠提供藥品審評部門開展技術(shù)審評所需要的全部信息。

藥品注冊受理相關(guān)要求中大幅簡化臨床研究報告向藥品審評部門遞交前的蓋章審核流程要求，是基于申辦方對于包括臨床試驗在內(nèi)的藥物研發(fā)全過程負(fù)有主體責(zé)任的認(rèn)識。一方面，簡化行政審批流程可以顯著提高申辦方的遞交效率；另一方面，申辦方作為臨床試驗質(zhì)量管理體系的責(zé)任人，注冊申報前應(yīng)與研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)就臨床試驗的完成程度、受試者權(quán)益保護(hù)、臨床研究報告內(nèi)容等達(dá)成共識，確保研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)按照相關(guān)要求保存臨床試驗原始記錄和必備文件。

（二）研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)

我國實施ICH E3 后，臨床研究報告內(nèi)容更加細(xì)化，對研究者記錄、報告和分析臨床試驗信息的能力提出更高要求，也需要研究者更加重視臨床試驗的設(shè)計和實施過程。例如，有效性分析中除了主要和次要療效指標(biāo)的分析，還應(yīng)關(guān)注劑量- 效應(yīng)關(guān)系、伴隨用藥或并存疾病對療效的影響等。

藥品注冊受理審查要求中臨床研究報告不再要求臨床研究機(jī)構(gòu)蓋章后，如何確保臨床研究機(jī)構(gòu)及時知曉申辦方的注冊申報計劃，避免臨床研究機(jī)構(gòu)與申辦方產(chǎn)生溝通滯后，并配合申辦方做好臨床試驗項目管理、受試者權(quán)益保護(hù)、配合接受臨床核查等，是臨床試驗各相關(guān)方共同關(guān)注的問題。簡化申報資料的行政審批要求不意味著降低試驗機(jī)構(gòu)在臨床試驗管理中的重要性，首先，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）[9] 中明確了研究者、臨床試驗機(jī)構(gòu)和申辦方等相關(guān)方的責(zé)任和義務(wù)，各方嚴(yán)格按照GCP相關(guān)要求履行各自職責(zé)是保證臨床試驗質(zhì)量的基本要求；其次，試驗各相關(guān)方需充分認(rèn)識臨床試驗必備文件中試驗完成文件和試驗總結(jié)報告的重要性，它們是研究者和臨床試驗機(jī)構(gòu)知曉并認(rèn)可臨床試驗完成狀態(tài)和臨床研究報告內(nèi)容的重要證明，也是臨床試驗監(jiān)查或者藥品監(jiān)管部門核查的重點內(nèi)容。研究者應(yīng)按照《藥物臨床試驗必備文件保存指導(dǎo)原則》的要求，在臨床試驗完成后及時向倫理委員會遞交臨床試驗完成文件，并保存試驗總結(jié)報告。

需要注意的是，隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)越來越活躍，很多藥物臨床試驗需要對受試者進(jìn)行長達(dá)數(shù)年甚至更長時間的隨訪，申辦方可能在完成臨床試驗主要終點的階段性研究目標(biāo)、但受試者隨訪未完全結(jié)束前向藥品監(jiān)管部門遞交注冊申請，因此，臨床試驗完成文件中有必要對臨床試驗的完成階段、后續(xù)研究任務(wù)或隨訪計劃等進(jìn)行說明。

四、總結(jié)

國家藥監(jiān)局通過發(fā)布實施一系列與臨床研究報告撰寫和遞交相關(guān)的規(guī)范性文件，完善了涵蓋臨床試驗質(zhì)量管理、臨床試驗必備文件保存、臨床研究報告撰寫和遞交的管理體系，申辦方、研究者和機(jī)構(gòu)等臨床試驗各相關(guān)方在臨床試驗管理和注冊申報中的責(zé)任和義務(wù)更加清晰。各方在及時了解臨床研究報告內(nèi)容和遞交要求變化及對自身影響的基礎(chǔ)上密切溝通、協(xié)調(diào)配合，對于保證臨床試驗報告的質(zhì)量、提高注冊申報效率有重要意義。