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口服混懸劑是指難溶性固體原料藥物分散在液體介質(zhì)中制成的供口服的混懸液體制劑，分為濃混懸劑和干混懸劑。目前國內(nèi)已上市26個品種，此外還有100個品種正在受理中。作為液體制劑，口服混懸劑具有分散度大、吸收快、作用起效快、易于分劑量等優(yōu)點，特別適用于兒童及老年患者；同時提高了難溶性藥物在溶液中的穩(wěn)定性。

一、適宜制成口服混懸劑的藥物

1需制成液體制劑供臨床應(yīng)用的難溶性藥物；

2在水中有異味導(dǎo)致較難服用的藥物可制成難溶性的鹽或酯等形式應(yīng)用；

3兩種溶液混合時藥物溶解度降低析出固體物質(zhì)；

4為了發(fā)揮長效作用或為了提高在水溶液中穩(wěn)定性的藥物；

5混懸劑中藥物的分布沒有溶液劑那么均勻，毒性藥很小劑量的差異可能都會導(dǎo)致中毒，因此劇毒藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑。

二、藥典標準

中國藥典(Chinese Pharmacopoeia,  ChP)2020版第4部制劑通則中收錄了口服混懸劑的質(zhì)量標準，包括裝量（僅限單劑量包裝口服混懸液）、裝量差異（僅限單劑量包裝干混懸劑）、干燥失重（僅限干混懸劑）、沉降體積比以及微生物限度等。

三、物理穩(wěn)定性及常用穩(wěn)定劑

口服混懸劑中藥物分散度大，具有較高的表面自由能，從而處于不穩(wěn)定性狀態(tài)。當混懸劑中的藥物粒子受重力作用產(chǎn)生沉降時，沉降速度符合Stoke’s定律，即沉降速度與微粒半徑的平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比。因此，可通過減少藥物粒徑、降低微粒與分散介質(zhì)的密度差及增加分散介質(zhì)黏度（加入天然或合成的高分子助懸劑）等途徑增加混懸劑的動力穩(wěn)定性。此外，混懸劑中微粒本身解離或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，水分子可以在荷電微粒周圍形成水化膜。由于帶同性電荷，所以微粒之間具有排斥作用，同時水化膜的存在阻止了微粒間的相互聚集，從而提高了混懸劑的穩(wěn)定性。溫度對混懸劑的穩(wěn)定性具有較大影響。溫度變化不僅會改變藥物的溶解度和沉降速度，還會破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而降低穩(wěn)定性。

為了提高的混懸劑的穩(wěn)定性，通常需要加入穩(wěn)定劑。常用的穩(wěn)定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑及反絮凝劑等。助懸劑是指能增加分散介質(zhì)的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。常用助懸劑包括低分子助懸劑（甘油、糖漿劑）、天然高分子助懸劑（阿拉伯膠、西黃耆膠、桃膠、海藻酸鈉、瓊脂、淀粉漿等）及合成或半合成高分子助懸劑（甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、卡波普、聚維酮、葡聚糖等）。

潤濕劑是指增加疏水性藥物被水潤濕能力的附加劑。潤濕劑可吸附于微粒表面，增加藥物的親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。常用的潤濕劑是親水親油平衡值在7-11之間的表面活性劑，如聚山梨酯和泊洛沙姆等。

絮凝劑是指能使混懸劑中微粒形成疏松聚集體的電解質(zhì)。當混懸劑形成疏松聚集體時，微粒之間的電荷排斥力減少，團聚趨勢增加，體系趨于穩(wěn)定。常用的絮凝劑有酒石酸鹽、磷酸鹽及枸櫞酸鹽。絮凝劑的絮凝效果與離子價數(shù)有關(guān)，價數(shù)每增加1，絮凝效果增加10倍。

四、質(zhì)量要求及評價方法

口服混懸劑要求藥物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應(yīng)符合要求；微粒大小根據(jù)藥物性質(zhì)不同；粒子的沉降速度應(yīng)緩慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；應(yīng)有一定粘度要求。質(zhì)量評價方法如下：

微粒大小

微粒粒徑不僅影響混懸劑的質(zhì)量及穩(wěn)定性，還會影響到制劑的藥效及生物利用度?？诜鞈覄┲兴幬锏牧皆?.5~10 μM較為合適。測定微粒大小的方法包括顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法及漫散射法。

沉降體積比

沉降體積比是指沉降物的體積與沉降前混懸劑的的體積之比?？诜鞈覄┌碈hP 2020版第4部制劑通則0123沉降體積比檢查法，應(yīng)不低于0.90。具體方法如下：用具塞量筒量取供試品50 mL，密塞后用力振搖1分鐘，記下初始高度H0，靜置3小時后，記下最終高度H。沉降體積比為H0/H。

絮凝度

絮凝度是評價絮凝劑效果的重要指標，同時對預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性具有重要價值，用β表示。β等于F/F∞。其中F表示加入絮凝劑后混懸劑的沉降體積比，F(xiàn)∞表示去絮凝混懸劑的沉降體積比。β值越大，絮凝效果越好。

重新分散性

口服混懸劑的重新分散性測定方法為將樣品置于100 mL內(nèi)，以20r/min速度轉(zhuǎn)動，經(jīng)過一段時間后，位于量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散。

ζ電位

當混懸劑的ζ電位在20~25 mV之間時，混懸劑處于絮凝狀態(tài)；ζ電位在50~60 mV之間時，混懸劑處于反絮凝狀態(tài)?；鞈覄┑?zeta;電位與粘度、微粒電泳速度成正比，與介電常數(shù)、外加電場強度成反比。可用電泳法測定混懸劑的ζ電位。

流變學(xué)

可用旋轉(zhuǎn)粘度計測定混懸劑的流動特性曲線，通過應(yīng)力、應(yīng)變、溫度和時間等方面評價混懸劑的流變學(xué)性質(zhì)。

五、研發(fā)注意事項

混懸劑中固體微粒大小不可能完全一致，較小的微粒由于表面積大，在介質(zhì)中的溶解度快而不斷溶解，而較大微粒則不斷結(jié)晶而增大，導(dǎo)致小微粒樹木不斷減少，大微粒不斷增多，使混懸微粒沉降速度增加，最終影響制劑穩(wěn)定性。因此在研發(fā)設(shè)計處方組成時，需考慮加入合適的抑制劑，以阻止結(jié)晶的溶解與增大，從而保持混懸劑的穩(wěn)定性。

此外若藥物具有同質(zhì)多晶型性質(zhì)，在研發(fā)過程中需要注意藥物的晶型轉(zhuǎn)變，必要時，嚴格控制晶型轉(zhuǎn)換條件，這樣才能在保證制劑穩(wěn)定性的前提下，實現(xiàn)批次間制劑的重現(xiàn)性及等效性。