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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-22 21:54
前言
根據(jù)2019年統(tǒng)計數(shù)據(jù)我國醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)已達到1萬7千余家，其中可以生產(chǎn)三類醫(yī)療器械的企業(yè)為2000家左右，醫(yī)療器械行業(yè)表現(xiàn)出非常強勁的增長態(tài)勢。根據(jù)工信部網(wǎng)站公布的有關(guān)數(shù)據(jù)過去多年醫(yī)療器械年復合增長率保持在15%左右，2018年的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)主營輸入為6380億元，據(jù)此預測2021~2022年期間我國醫(yī)療器械總產(chǎn)值有望突破萬億元規(guī)模。醫(yī)療器械行業(yè)不僅國內(nèi)市場銷售額持續(xù)增加，而且進出口總額在國際貿(mào)易沖突加劇的情形下依然持續(xù)增長。2018年進出口總額為457.96億美元，數(shù)據(jù)顯示醫(yī)療器械出口雖然仍以中低端產(chǎn)品為主，但是高附加值產(chǎn)品占比不斷增加，出口醫(yī)用耗材的價格增幅顯著。醫(yī)療器械走出去的戰(zhàn)略不僅可以在激烈的競爭市場中另辟蹊徑，也更容易使自己的產(chǎn)品獲得高附加值和國際聲譽，反過來促進產(chǎn)品在國內(nèi)的銷售，所以目前越來越多的企業(yè)開始嘗試在歐美進行醫(yī)療器械的產(chǎn)品申報。但是由于技術(shù)的進步法規(guī)的復雜性也隨之提高，滿足最新的法規(guī)要求顯得不那么簡單。這使得像Eurofins這樣的跨國第三方檢測服務(wù)公司可以向中國的醫(yī)療器械企業(yè)提供更多的幫助，幫助企業(yè)完成走出去的戰(zhàn)略。一個好的第三方服務(wù)公司可以利用本身對法規(guī)和同類產(chǎn)品的熟悉，幫助企業(yè)減免不必要測試，在降低企業(yè)負擔的同時提高申報的成功率。
美國醫(yī)療器械法規(guī)概況
美國是國際上最早從法律上對“醫(yī)療器械”做出定義的國家，1938年美國國會通過了《食品、藥品和化妝品法》對醫(yī)療器械做了簡單規(guī)定，1976年通過了該法的修正案，強化了對醫(yī)療器械的監(jiān)管力度并確認了醫(yī)療器械的分類管理。這是國際上首次以國家立法的方式對醫(yī)療器械實行管理。1990年美國簽署了《醫(yī)療器械安全法》增加了不良事件調(diào)查，風險防控，輻射衛(wèi)生等要求進一步完善了醫(yī)療器械的管理。目前FDA負責醫(yī)療器械的部門是CDRH（Center for Devices and Radiological Health）。
在美國醫(yī)療器械進入美國市場的主要途徑為：豁免,510（K）和PMA?；砻庵饕m用于特殊情況。此外臨床實驗的醫(yī)療器械管制也有豁免的相關(guān)規(guī)定，讓供應(yīng)商有簡化途徑獲得設(shè)備安全性和有效性數(shù)據(jù)從而為510（K）和PMA提供支持，但仍需與上市時同樣的合格標準，也就是此時供應(yīng)商依然需要完成安全性評估。510（K）指的是向FDA遞交的某種醫(yī)療器械準許進入美國市場的申請文件（Premarket Notification 510 (K)）, 旨在申明申請上市的器械已經(jīng)符合相關(guān)規(guī)定。而PMA（Premarket Approve）主要針對第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，是三個申請中最為嚴格的一個。
根據(jù)風險等級不同，F(xiàn)DA將產(chǎn)品分為三類（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ）。Ⅰ類產(chǎn)品風險較低執(zhí)行一般控制，絕大部分只需要注冊、列名和實時GMP規(guī)范即可進入美國市場，少數(shù)需要遞交510(K)，遞交資料及后FDA只進行公告；Ⅱ類產(chǎn)品一般實行特殊控制，需要GMP條件加510（K）流程，少數(shù)產(chǎn)品可以得到通告豁免；Ⅲ類產(chǎn)品最為嚴格，除了GMP規(guī)范還需進行PMA，申報通過FDA除了給與公告外也會發(fā)送正式的市場準入批準函。此外無論是510（K）還是PMA申請人都必須向FDA遞交一份有保證人簽名的聲明，類似于藥品的上市許可人制度。這也是企業(yè)在美國申報應(yīng)當注意到的不同點。
歐盟醫(yī)療器械法規(guī)概況
歐盟為多個成員國的集合，在1988年就開始討論統(tǒng)一歐盟醫(yī)療器械管理的問題，并發(fā)布了三個與醫(yī)療器械有關(guān)的重要指令《有源植入醫(yī)療器械指令，AIMD》《醫(yī)療器械指令，MDD》和《體外診斷醫(yī)器械指令，IVDD》。隨后的時間里這些指令被多次修訂，最終在2017年5月5日歐盟正式公布MDR醫(yī)療器械法規(guī)2017/745/EU用于取代舊MDD醫(yī)療指令93/42/EEC和AIMD有源植入性醫(yī)療器械指令90/385/EEC，并于2020年5月25號強制執(zhí)行。用法規(guī)代替指令進一步消除了歐盟個成員國的分歧，提高了醫(yī)療器械的質(zhì)量和安全標準。
與美國不同，為了在歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一審批，消除貿(mào)易壁壘歐盟從各成員國的第三方質(zhì)量檢測機構(gòu)中統(tǒng)一認定了一批通告機構(gòu)（NB）負責審查，而歐盟僅直接對NB機構(gòu)進行審核確保其秉公處理。所以很歐盟第三方檢測機構(gòu)同時身負檢測服務(wù)單位和通告機構(gòu)兩種職能。
在歐盟，醫(yī)療器械根據(jù)人體接觸性質(zhì)和時間可以分為4類（Ⅰ，Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ）。Ⅰ類產(chǎn)品為不穿透皮膚的無源設(shè)備，由生產(chǎn)企業(yè)自行負責質(zhì)量、安全性和有效審查；Ⅱa 類產(chǎn)品為與人體接觸小于1小時的外科器械，其中產(chǎn)品設(shè)計由生產(chǎn)企業(yè)負責，通告機構(gòu)主要檢查其質(zhì)量體系；Ⅱb 類產(chǎn)品為與人體接觸為1-30天的器械，由通告機構(gòu)審查，檢查質(zhì)量體系、抽檢樣品，同時生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品設(shè)計文件；Ⅲ類產(chǎn)品由通告機構(gòu)審查，要檢查質(zhì)量體系，抽檢樣品，并審查產(chǎn)品設(shè)計文件和風險分析報告。
醫(yī)療器械簡介
根據(jù)新的歐洲醫(yī)療器械監(jiān)管(MDR) 745/2017以及ISO 10993，醫(yī)療設(shè)備被定義為“由制造廠商單獨或結(jié)合在一起，為人類一個或多個特定醫(yī)療目的使用的任何儀器、設(shè)備、器具、機器、工具、植入物、體外試劑、假體、材料或其他類似或相關(guān)的物品。醫(yī)療器械在人體內(nèi)或體表不會通過藥理學、免疫學或代謝手段實現(xiàn)其主要預期作用，但可以通過這些手段輔助其預期功能。” 醫(yī)療器械多種多樣，不同類別的醫(yī)療器械的檢測要求也是不同的，某些器械可能兼屬多個類別，可能要考慮進行所屬類別的相應(yīng)評價。
一個常規(guī)的醫(yī)療器械研發(fā)在設(shè)計階段完成后需要考慮安全性和有效性。ISO委員會頒布了ISO 14971和ISO 10993等相關(guān)的法規(guī)標準，并且各國的監(jiān)管機構(gòu)頒布的醫(yī)療器械相關(guān)的法規(guī)，規(guī)定了醫(yī)療器械的安全性相關(guān)檢測項目。包括：體內(nèi)外生物相容性測試（細胞毒性，刺激和致敏性，急性/亞急性/亞慢性毒血癥，植入（皮下，肌肉，骨骼），血液相容性）；化學表征測試；化學和物理化學測試；可提取物和可浸出物及降解產(chǎn)品評估；微生物學測試（生物負載和無菌，內(nèi)毒素，輻射滅菌驗證）；病毒滅活驗證研究；包裝驗證等測試。有效性則主要根據(jù)產(chǎn)品本身的設(shè)計機理來進行檢測設(shè)計，包括并不限于功能測試、材料與環(huán)境的適用性、使用壽命等相關(guān)測試。
檢測要求詳解
化學表征測試
ISO 10993-18:2020是關(guān)于化學表征最新的版本，該版本的更新無疑再次說明了化學表征的重要性?；瘜W表征是指通過數(shù)據(jù)收集和補充測試(例如通過化學測試)來獲得化學信息的過程。更準確地說，它需要使用分析化學來確定和限定裝置中和/或從裝置中提取的化學物質(zhì)的量。
進行化學表征的有兩類測試：直接材料表征和評估設(shè)備可能釋放的其它物質(zhì)的測試。前者測試評估材料的內(nèi)部化學性質(zhì)。后者通過可提取和可浸出物的分析（E&L）評估那些可以從設(shè)備中濾出的物質(zhì)，然后根據(jù)可容忍的暴露水平由一組專家進行毒理學風險評估。評估使用ISO 10993-17:2002中建立的文獻和工具對每種化合物進行檢查。其中，可提取物是“使用強于或至少與臨床使用條件相同的提取溶劑和/或提取條件后，從醫(yī)療設(shè)備或材料中釋放的物質(zhì)”。可浸出物通常是可提取物的一個子集，是“在臨床使用過程中可以從醫(yī)療設(shè)備中釋放的物質(zhì)”。
大多數(shù)可提取物和可浸出物的產(chǎn)生是受材料添加劑的影響，如抗氧化劑、增塑劑、熱穩(wěn)定劑、紫外光穩(wěn)定劑以及著色劑.此外，可提取物和可浸出物也可能是由于設(shè)備的表面殘留物或物理降解而產(chǎn)生的。由于可提取和可浸出的化合物可能有毒，它們對患者安全構(gòu)成潛在風險。在歷史上，每種醫(yī)療器械都需要進行廣泛的動物試驗，以確定其生物相容性。但是現(xiàn)在我們通常可以使用化學分析識別潛在的可浸出物并通過毒理學文獻對這些潛在的可浸出進行毒理學評估以推測其對患者安全的影響。
Eurofins擁有先進的檢測設(shè)備和豐富的數(shù)據(jù)庫，可以幫助客戶使用最合適的方案來進行樣本的處理并確認出析出物的種類和來源。
毒理學測試
在化學表征測試中，可提取物和可浸出物要進行毒理學評估，強調(diào)建立可浸出物質(zhì)的允許限度，如ISO 10993-17《可浸出物質(zhì)的允許限度的建立》所概述。FDA要求對大多數(shù)醫(yī)療器械進行全面的毒理學風險評估來確認產(chǎn)品的安全性。毒理學風險評估分為四個主要步驟，旨在科學地識別和評估醫(yī)療器械的真實風險，符合ISO 14971《醫(yī)療器械風險管理在醫(yī)療器械上的應(yīng)用》。這些步驟包括: （1）危害識別；（2）危害表征；（3）暴露評估；（4）風險表征。毒理風險評估是醫(yī)療器械整體評估的重要組成部分。這項工作在減少在醫(yī)療設(shè)備進行動物試驗的必要性方面已經(jīng)取得很大的進展。
Eurofins是全球醫(yī)療器械毒理風險評估的領(lǐng)導 者。我們的毒理學家是 ISO 技術(shù)委員會的積極成員，擁有30多年的行業(yè)服務(wù)經(jīng)驗，可以識別和評估各類添加劑，包括著色劑，加工助劑等的毒性 以及相應(yīng)的風險。
生物相容性測試
隨著植入式醫(yī)療器械市場的迅猛發(fā)展和新型醫(yī)療器械技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，ISO委員會以及各國醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)對醫(yī)療器械的生物相容性進行了更加嚴格的要求。ISO 10993-1推薦的基于醫(yī)療設(shè)備類型、患者接觸類型和患者接觸持續(xù)時間的統(tǒng)計點（見圖二）。因此了解ISO 10993中概述的醫(yī)療設(shè)備生物相容性測試，包括對于給定的設(shè)備需要考慮哪些測試是非常重要的。
圖二：生物相容性檢查時間點
在生物相容性方面，我們會經(jīng)常聽到“三大項”的說法。這涉及到細胞毒性、致敏性和刺激性試驗。不管其類別、患者接觸方式和接觸時間，在大多數(shù)醫(yī)療設(shè)備上測試這三種生物效應(yīng)是必須的。細胞毒性試驗（ISO 10993-5）是目前三種方法中唯一的體外試驗，它將評估從設(shè)備中提取的浸出物對活細胞（L929小鼠成纖維細胞）的影響。而致敏性試驗（ISO 10993-10)是一種體內(nèi)試驗，用于評估浸出物引起IV型超敏性的能力（例如延遲型超敏反應(yīng)）。其中，致敏性實驗的金標準是Magnusson & Kligman (M&K)試驗。M&K試驗的工作原理是誘導并反復將生物體組織暴露在醫(yī)療設(shè)備或醫(yī)療設(shè)備的提取物中，以確定重復暴露是否會導致紅腫。最后，刺激性試驗（ISO 10993-10）類似致敏性實驗。然而刺激試驗主要評估醫(yī)療設(shè)備造成的即時反應(yīng)。
雖然“三大項”在生物相容性測試應(yīng)用最廣泛的，但根據(jù)ISO 10993的要求，還需要考慮其它一些測試，以全面評估醫(yī)療設(shè)備的生物效應(yīng)。例如，全身毒性（ISO 10993-11）、可植入性（ISO10993-6）、基因毒性（ISO 10993-3)和血液相容性（ISO 10993-4)。這些都是需要根據(jù)醫(yī)療設(shè)備的預期用途考慮的生物學評價。
生物安全性評估
有些醫(yī)療器械（例如：植入式）與藥物類似，都是直接與人類身體接觸的的物質(zhì)。所以，其生物安全性顯得尤為重要。醫(yī)療器械的生物安全性評估也是當前的指南和監(jiān)管法規(guī)（ISO、EN、各國藥典、ATSM等）的一項要求，包括生物負載測試，熱原和內(nèi)毒素檢查，無菌測試等。同時，生物安全性評價可以用于微生物鑒定，環(huán)境監(jiān)測，水樣分析，抑菌效果測試以及可重復使用設(shè)備的清潔、消毒和滅菌評價。
Eurofins醫(yī)療器械檢測服務(wù)在全球擁有10個微生物實驗室和6個無塵無菌室，可以快速響應(yīng)各種微生物檢測需求。實驗室擁有經(jīng)驗豐富的團隊，以確保提供不同法規(guī)下的產(chǎn)品開發(fā)測試和滅菌驗證程序。實驗室還將提供支持質(zhì)量研究和產(chǎn)品放行測試所需的環(huán)境監(jiān)測服務(wù)和相關(guān)驗證，比如對潔凈室操作環(huán)境的監(jiān)測。
病毒滅活試驗
病毒安全性是醫(yī)療器械評價的一個重要指標。醫(yī)療器械受到病毒污染的途徑來源有很多，包括（1）醫(yī)療器械中使用了動物源的物質(zhì)（器官、組織。體液等）；（2）原材料，供體等可能受到污染；（3）在生產(chǎn)制造過程（試劑，操作）可能造成的病毒污染物。這也就是說明病毒安全評價和病毒滅活試驗對醫(yī)療器械的重要性和必要性。
既然醫(yī)療器械也有可能受到病毒污染，從而對人體產(chǎn)生不良的影響。那么，我們在醫(yī)療器械檢測評價過程中，就應(yīng)該考慮去除這些潛在的風險。針對于病毒污染，首先我們應(yīng)該分析該醫(yī)療器械容易受到什么樣的污染（使用了什么物質(zhì)），該醫(yī)療器械的類型是什么（植入式或其他），并且考慮病毒污染帶來哪些危害性。然后根據(jù)我們的分析，進行相關(guān)的病毒滅活試驗，去除病毒污染物的危害性。
醫(yī)療器械的病毒滅活研究主要依據(jù)ISO 22442準則進行研究。第一步是進行相關(guān)的文獻查詢，即在滅活步驟的基礎(chǔ)上，根據(jù)ISO 14160選擇用于驗證的4種測試病毒。第二步是GLP方法設(shè)計。即定義詳細驗證方案，病毒滅活方法設(shè)計的初步步驟以及使用委托方的滅活步驟（針對每種測試病毒）的驗證。最后一步就是執(zhí)行GLP方法驗證和滅活步驟。根據(jù)ISO 22442-3準則確定滅活動力學，并對滅活步驟進行病毒驗證研究。
包裝測試
在醫(yī)療器械的研發(fā)過程中，除了需要驗證醫(yī)療設(shè)備的本身設(shè)計功能之外還需要大量的測試需求來確保產(chǎn)品可以完整地到達最終用戶的手中。同時，在設(shè)計、制造和包裝設(shè)備時，應(yīng)考慮到制造商提供的說明和信息，在運輸和存儲過程中不會對它們的預期用途的特性和性能造成不利影響，并且應(yīng)考慮到設(shè)備和人員的預期目的，以盡量減少污染物和殘留物對患者造成的風險，在投放市場時可以保持出廠的狀態(tài)。因此，包裝的設(shè)計和測試也同樣的重要。
對于包裝測試，我們主要依據(jù)ASTM和ISO法規(guī)標準進行的。包括：（1）無菌密封完整性；（2）有效期測試；（3）運輸測試；（4）材料測試；（5）標簽測試。這些完整的測試可以保證醫(yī)療器械的完整性和合規(guī)性。
總結(jié)
隨著科技的發(fā)展和生活水平的不斷提高，醫(yī)療器械的選用會越來越先進，其產(chǎn)品結(jié)構(gòu)會不斷調(diào)整，功能更加多樣化，市場容量也會不斷擴大。但是其臨床試驗申請和上市申請也會越來越嚴格，監(jiān)管部門也會越來越注重醫(yī)療器械的安全性。這樣就會對醫(yī)療器械的檢測提出更高的要求，并且由于各國政府監(jiān)管機構(gòu)的要求不同，也使我們在申報要求產(chǎn)生一些差異性。但是，隨著ISO標準以及各國監(jiān)管機構(gòu)的指南的修訂并發(fā)布，醫(yī)療器械的風險管理和檢驗檢測這個話題將再次成為業(yè)內(nèi)討論的熱點，對醫(yī)療器械生產(chǎn)商、注冊人、檢驗機構(gòu)及監(jiān)管機構(gòu)產(chǎn)生巨大的影響。
參考文獻：
《詳解美國FDA對醫(yī)療器械的分類方法》 蘇子言歲月 2016
《美國、歐盟醫(yī)療器械法規(guī)概況及與我國法規(guī)對比》陳以禎、高慧君2008
來源：嘉峪檢測網(wǎng)
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