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當(dāng)今許多生物制劑大都是具有一定程度氧敏感性的大分子，在暴露于非惰性氣體（如氧氣和/或水）時會降低損失活性。這就要求主包裝材料須具有保護(hù)這些產(chǎn)品不受活性氣體影響的能力，這對于獲得良好的產(chǎn)品保質(zhì)期和藥效保持至關(guān)重要，但沒有絕對“密閉”的包材，因此，我們需要關(guān)注包材的“滲透性 permeation”。

 

通常我們可以通過檢查密封容器內(nèi)的頂部空間氣體組成變化來判度“密閉”情況，比如是否有氧含量的增加?；诩す獾拿芊馊萜黜敳靠臻g檢測方法能夠監(jiān)測單個容器中的頂空氧氣隨時間的變化。由于其測量具有非破壞性，使這種分析技術(shù)成為研究包裝完整性和滲透性的理想方法。 

 

 

如何減少頂部空間氧含量？

 

水劑產(chǎn)品（凍干產(chǎn)品可以通過預(yù)放氣進(jìn)行處理），在灌裝期間進(jìn)行防氧化措施，即在加壓膠塞前用惰性氣體（氮?dú)?、氬氣）吹掃西林瓶的頂部空間。氮?dú)獯祾哌^程通?？墒刮髁制康捻敳靠臻g達(dá)到2-5%atm的氧氣殘留水平。      

 

下圖可以看出惰性氣體吹掃流量對殘氧量的影響：

 

 

 

較大的吹掃流量(>1.0SLPM)會比較低流量(>0.25SLPM)帶來相對低的氧氣殘留濃度，但對于吹掃形式，預(yù)灌裝注射器會比西林瓶封裝具有更多挑戰(zhàn)，因?yàn)橐行У嘏徘逡粋€”小“的頂空氣體比清除一個”大“的頂空要困難得多…，下圖可以看出20mm頂部空間比3mm頂部空間，在同樣吹掃條件下，更容易達(dá)到低氧殘留量。

 

 

怎么評價“密閉”？

 

對于無菌制劑，USP提出3種情況：

 

最大允許泄漏量（MALL）必須保持產(chǎn)品無菌；包裝必須阻塞所有液體通道。 

 

包裝必須保持產(chǎn)品的無菌性，并保持頂部空間的氣體含量或真空度；

 

或             

 

包裝必須防止微生物進(jìn)入，但仍允許液體或氣體通過。

 

可見保證無菌性的密閉是最基礎(chǔ)的要求，置于究竟如何評價“密閉”程度接受標(biāo)準(zhǔn)，很大程度取決于產(chǎn)品。

 

對西林瓶封裝產(chǎn)品的氧滲透情況進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，如下圖，4年內(nèi)平均每年~1.3%的氧含量增加。而預(yù)充注射器卻達(dá)到約3.5%的年均氧滲透量。

 

 

 

顯然，西林瓶比預(yù)充注射器的密封性好，但預(yù)充注射器究竟哪里最影響其“密封”呢？這里進(jìn)行一個實(shí)驗(yàn)：

 

 

樣品1：熔封法蘭和針聯(lián)結(jié)端頭；

 

樣品2：熔封法蘭，不處理針聯(lián)結(jié)端頭；

 

樣品3：不處理法蘭，熔封針聯(lián)結(jié)端頭；

 

樣品4：不處理法蘭和針聯(lián)結(jié)端頭；

 

大約2個月后，對比四種樣品中的氧氣滲透情況，樣品2和樣品4的氧滲透明顯高于樣品1和樣品3：

 

 

通過下面增加每種樣品的數(shù)量（每種樣品增至10只），從統(tǒng)計角度，排除樣品存有其他“異常”快速滲透途徑的可變因素。

 

 

那么仍可得出結(jié)論：頂部（針聯(lián)結(jié)端頭）的密封不如柱塞膠塞的密封“可靠”。

 

如果擴(kuò)大測試范圍，涵蓋下面市面常見預(yù)充注射器形式：

 

 

A-  Luer cone

 

B-  Staked-in needle 1

 

C-  Staked-in needle 2

 

D-  Luer lock

 

會發(fā)現(xiàn)結(jié)論沒有變化！

 

 

但這種滲透permeation帶來“密封”性的影響，比起包材物理孔徑所引起的”泄露ingress“要小很多。

 

 

當(dāng)然，不同材質(zhì)的預(yù)充注射器，其滲透性也不一樣，玻璃的要好于塑料，但同樣，這種差異遠(yuǎn)小于“孔洞”的泄露所帶來的氧含量增加。

 

 

如果延伸到整個貨架期看”密封性“的影響

 

以”某種“產(chǎn)品為例：

 

在氮?dú)獯祾呦路庋b在PFS中的易氧化配方，保質(zhì)期為1.5年。            

 

穩(wěn)定性研究表明，2年后該藥物的療效仍然良好。但是，在1.5年后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品變色問題。   

 

滲透研究量化了氧氣擴(kuò)散到注射器中的速度。1.5年后氧含量升高表明配方幾乎完全氧化，無法消耗滲入注射器的氧氣。

 

如果要解決/改善上述情況，則需要考慮：

 

確定最大的滲透源，并改進(jìn)PFS包裝           

 

向配方緩沖液中添加額外的氧氣清除劑。

 

綜上所述，通過滲透研究表明，PFS預(yù)灌裝注射器形式略比西林瓶密封差，當(dāng)包裝具有一定水平的氧敏感性配方時，這是保質(zhì)期的一個重要考慮因素。

 

另外，不同的PFS配置，氧滲透速率可能有很大的變化。     

 

基于激光的頂空分析是一種分析工具，它可以直接、有效地進(jìn)行包裝滲透研究以及配方氧化研究。