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今日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《牙科種植體系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，全文如下：

 

牙科種植體系統(tǒng)同品種臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

 

為進(jìn)一步規(guī)范牙科種植體系統(tǒng)的同品種臨床評(píng)價(jià)，撰寫(xiě)本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科種植體系統(tǒng)開(kāi)展同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)牙科種植體系統(tǒng)同品種比對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)外科手術(shù)后保留于口腔內(nèi)的牙科種植體系統(tǒng)（不適用于定制式種植體系統(tǒng)）采用通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床使用數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

本指導(dǎo)原則涉及產(chǎn)品所用材料為符合外科植入物用鈦及鈦合金，對(duì)于其他金屬材質(zhì)、陶瓷材質(zhì)及其他材料產(chǎn)品，可參考《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）》的臨床試驗(yàn)要求和本指導(dǎo)原則同品種臨床評(píng)價(jià)思路制定適用的臨床評(píng)價(jià)方案。

若申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面改性、臨床應(yīng)用方式等），或申報(bào)產(chǎn)品具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無(wú)法證明擬申報(bào)產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)獲得臨床數(shù)據(jù)。

 

二、同品種臨床評(píng)價(jià)的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊(cè)申請(qǐng)人通過(guò)同品種比對(duì)方式開(kāi)展牙科種植體系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)時(shí)，可選用一個(gè)或多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，宜優(yōu)先選擇與申報(bào)產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對(duì)比

該類(lèi)產(chǎn)品的適用范圍通常為通過(guò)外科手術(shù)方式將產(chǎn)品植入人體缺牙部位的上下頜牙槽骨內(nèi)，用于為義齒等修復(fù)體提供固定或支撐，以恢復(fù)患者的咀嚼功能。

對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1. 適用部位：對(duì)比產(chǎn)品使用的具體部位，是否用于特定牙位或特殊骨質(zhì)條件的種植。

2. 臨床應(yīng)用方式：對(duì)比產(chǎn)品的種植類(lèi)型（如即刻種植、延期種植；單牙、多牙或全口種植等）、修復(fù)類(lèi)型等。

3. 使用方法：對(duì)比產(chǎn)品的使用操作步驟。

4. 配用產(chǎn)品：?jiǎn)为?dú)申報(bào)種植體或基臺(tái)時(shí)，建議明確產(chǎn)品配用的基臺(tái)或種植體、附件、種植工具等信息。

5. 禁忌證、警告及預(yù)防措施。

（三）技術(shù)特征的對(duì)比

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征的具體對(duì)比項(xiàng)目，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1. 設(shè)計(jì)信息

對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、表面改性方式等設(shè)計(jì)信息。

2. 產(chǎn)品性能、功能及其他關(guān)鍵技術(shù)特征

（1）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成

對(duì)種植體各種型號(hào)的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征等方面進(jìn)行描述，提交各型號(hào)標(biāo)示特征尺寸的結(jié)構(gòu)圖。針對(duì)每個(gè)型號(hào)，分別對(duì)產(chǎn)品的形狀（包括外形、頸部、根端等）、幾何尺寸及公差、種植體-基臺(tái)連接及抗旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)（如種植體外部/內(nèi)部六角特性、錐度等）、種植體軸向平面特性（如種植體表面凸凹、螺距、螺紋、種植體軸向抗旋轉(zhuǎn)溝槽）、是否穿齦及穿齦高度、平臺(tái)轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵元素進(jìn)行對(duì)比。

對(duì)于基臺(tái)，建議針對(duì)基臺(tái)的不同型號(hào)，分別對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、幾何尺寸及公差、固位方式、臨床應(yīng)用方式、使用功能等關(guān)鍵元素進(jìn)行對(duì)比。如基臺(tái)中包含符合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》描述的直形基臺(tái)、愈合基臺(tái)及附件，建議說(shuō)明。

結(jié)合與同品種產(chǎn)品的對(duì)比結(jié)果，明確申報(bào)產(chǎn)品對(duì)患者生理?xiàng)l件（口腔情況、骨質(zhì)、使用牙位等）和整體修復(fù)方式要求是否存在差異。

（2）制造材料

明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的原材料。采用符合GB13810、ISO5832-2、ISO5832-3、ISO5832-11或ASTM F67-00、ASTM F136-12a、ASTM F1295、ASTM F1472等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的外科植入物用鈦及鈦合金材料制成的產(chǎn)品，不一定必須原材料牌號(hào)與同品種產(chǎn)品一致。種植體系統(tǒng)的原材料以及切削、表面處理、清洗等工藝會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響，對(duì)于采用常規(guī)加工工藝的鈦及鈦合金種植體系統(tǒng)，在對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的性能差異時(shí)，可通過(guò)評(píng)價(jià)終產(chǎn)品性能是否達(dá)到要求來(lái)判定。若產(chǎn)品采用增材制造等新型工藝進(jìn)行加工，需關(guān)注原材料、工藝等對(duì)成品性能的影響。

（3）性能要求

多數(shù)情況下，對(duì)于表面采用噴砂、酸蝕、著色陽(yáng)極氧化等加工而成的鈦及鈦合金常規(guī)種植體系統(tǒng)，在YY0315《鈦及鈦合金牙種植體》、YY/T 0520《鈦及鈦合金材質(zhì)牙種植體附件》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值的性能要求，可不進(jìn)行對(duì)比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測(cè)值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可，如外觀、表面缺陷、粗糙度、清潔、尺寸公差、錐度偏差、種植體和基臺(tái)的配合間隙、螺紋偏差、抗扭性能、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目；對(duì)于相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中尚無(wú)接受閾值的性能要求，建議進(jìn)行對(duì)比研究（包括但不限于）：

1）疲勞極限：建議注冊(cè)申請(qǐng)人提供申報(bào)產(chǎn)品與具有可比性的同品種產(chǎn)品的疲勞極限對(duì)比。對(duì)于同品種產(chǎn)品的疲勞極限，注冊(cè)申請(qǐng)人可以進(jìn)行實(shí)測(cè)，也可以通過(guò)公開(kāi)的數(shù)據(jù)文獻(xiàn)資料進(jìn)行對(duì)比，但應(yīng)注意申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品疲勞性能測(cè)試條件的一致性。進(jìn)行疲勞極限研究時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供最差情況選擇依據(jù)。

2）力學(xué)性能：申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品形狀相似，但種植體的螺距、螺紋、切削刃等設(shè)計(jì)存在差異時(shí)，可通過(guò)扭轉(zhuǎn)、旋動(dòng)扭矩、拔出力等對(duì)比研究，評(píng)估申報(bào)產(chǎn)品的力學(xué)性能。

3）耐腐蝕性能：若種植體系統(tǒng)包含不同種類(lèi)的金屬組件且以前未見(jiàn)相似的用法時(shí)，需進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品的耐腐蝕性能研究。申報(bào)產(chǎn)品的配合方式在目前境內(nèi)已上市產(chǎn)品中有相同的用法時(shí)，可不進(jìn)行該項(xiàng)研究。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中后續(xù)若建立以上項(xiàng)目的接受閾值，則申報(bào)產(chǎn)品可不與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)測(cè)值符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求即可。

（4）表面改性

需明確申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的表面改性方法，包括噴砂、酸蝕、陽(yáng)極氧化及其他表面處理。采用常規(guī)表面改性工藝（如噴砂、酸蝕、著色陽(yáng)極氧化）的產(chǎn)品不一定必須進(jìn)行表面改性生產(chǎn)工藝的對(duì)比，而對(duì)二者的終產(chǎn)品表面形態(tài)特征進(jìn)行對(duì)比研究，常見(jiàn)的對(duì)比項(xiàng)目包括表面形貌、微觀結(jié)構(gòu)、表面化學(xué)分析等。

若申報(bào)產(chǎn)品與注冊(cè)申請(qǐng)人自身境內(nèi)已上市的種植體系統(tǒng)相比，產(chǎn)品的原材料及表面改性的工藝、質(zhì)控要求、改性部位等均未發(fā)生改變，可再不與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。

（5）穩(wěn)定性評(píng)估

若分析認(rèn)為實(shí)驗(yàn)室研究無(wú)法證明差異性是否對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，差異部分可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性水平，建議開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，觀察申報(bào)產(chǎn)品的種植體穩(wěn)定系數(shù)（ISQ值）、骨結(jié)合、骨吸收水平等，評(píng)估種植體初期穩(wěn)定性水平；結(jié)合產(chǎn)品技術(shù)特征，必要時(shí)提交長(zhǎng)期穩(wěn)定性評(píng)估研究資料。

建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行產(chǎn)品的性能評(píng)價(jià)，最大限度地模擬人體環(huán)境的臨床條件，可參考YY/T 0522《牙科學(xué)牙種植體系統(tǒng)臨床前評(píng)價(jià)動(dòng)物試驗(yàn)方法》或其他適合的動(dòng)物試驗(yàn)方法。

（四）差異性部分的安全有效性證據(jù)

注冊(cè)申請(qǐng)人可將申報(bào)產(chǎn)品與一個(gè)或多個(gè)同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對(duì)比，證明二者之間基本等同。針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異性，注冊(cè)申請(qǐng)人提交差異不對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響的支持資料，如申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比、動(dòng)物試驗(yàn)等研究資料，從而論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

若申報(bào)產(chǎn)品的測(cè)試和研究結(jié)果不差于同品種產(chǎn)品，則可收集同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)集，以證明申報(bào)產(chǎn)品自身的安全有效性。若申報(bào)產(chǎn)品的部分測(cè)試或研究結(jié)果差于同品種產(chǎn)品，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的擬使用的臨床情況（如在特殊牙位使用等）、已上市同類(lèi)產(chǎn)品的水平、申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)（如有）、臨床診療要求等資料，綜合分析對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的臨床可接受性，若已有數(shù)據(jù)無(wú)法證明申報(bào)產(chǎn)品安全有效，必要時(shí)提交自身臨床數(shù)據(jù)。

申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)，需關(guān)注所選的最差情況是否可覆蓋全部申報(bào)產(chǎn)品，所選的同品種產(chǎn)品相應(yīng)測(cè)試規(guī)格是否具有可比性，如在疲勞極限對(duì)比選擇最差情況時(shí)建議考慮不同種植體的受力情況。

不同表面涂層工藝或材料形成的表面微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能和骨結(jié)合性能等不同，若涂層工藝類(lèi)別或涂層材料不同，論證該差異不對(duì)安全有效性產(chǎn)生不利影響的難度較大，建議選擇相同涂層工藝和材料的表面涂層產(chǎn)品作為同品種器械。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的表面改性存在較大差異時(shí)，可通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)等評(píng)估種植體穩(wěn)定系數(shù)（ISQ值）、骨結(jié)合、骨吸收水平等觀察產(chǎn)品的表面改性是否對(duì)種植體的骨整合及初期穩(wěn)定性水平產(chǎn)生不利影響；若申報(bào)產(chǎn)品有自身臨床數(shù)據(jù)，可按“（五）同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)”進(jìn)行列表分析。

（五）同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

建議參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，提交同品種產(chǎn)品和申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)；臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)臨床數(shù)據(jù)）可來(lái)自中國(guó)境內(nèi)和/或境外公開(kāi)發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全文獻(xiàn)，具有可重復(fù)性；臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集應(yīng)包括對(duì)已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施等數(shù)據(jù)的收集。注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來(lái)源和收集方法。

臨床數(shù)據(jù)中如有種植體系統(tǒng)規(guī)格型號(hào)、種植類(lèi)型、修復(fù)類(lèi)型、隨訪觀察時(shí)間、種植成功評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和種植成功率、不良事件及并發(fā)癥等相關(guān)內(nèi)容，建議列表分析。

種植體系統(tǒng)常見(jiàn)相關(guān)不良事件及并發(fā)癥包括（但不限于）：感染、穿孔（竇道、牙槽板）、種植體修復(fù)前脫落、種植體破損或斷裂、種植體修復(fù)后脫落、基臺(tái)螺絲松動(dòng)或折斷、基臺(tái)功能不全（基臺(tái)與種植體不兼容）、疼痛、感覺(jué)異常、損傷其他牙齒等。

 

三、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號(hào)通告）

[2]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年第13號(hào)通告）

[3]《牙科種植體（系統(tǒng)）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）》（2016年第70號(hào)）

[4] Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments. May 12, 2004.

 

四、起草單位

起草單位：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心