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一次性通過檢查的經(jīng)驗分享

 

一、主要檢查經(jīng)過內(nèi)容

 

背景介紹

 

FDA現(xiàn)場審計專家組成：FDA檢查官（生產(chǎn)技術(shù)）、FDA化學(xué)家（QC實驗室）；此組成模式和國內(nèi)一致（如同中國組長制：組長為國家局、成員為各省抽調(diào)）。

 

現(xiàn)場檢查跟蹤與缺陷收集

 

1、準(zhǔn)備工作，會議室現(xiàn)場布置；戰(zhàn)術(shù)-尊重檢查官，重視檢查。

2、公司法人致歡迎詞，企業(yè)發(fā)言代表（質(zhì)量副總）進(jìn)行ppt簡介介紹，最后注冊部經(jīng)理進(jìn)行簡單介紹注冊申報產(chǎn)品信息；最后FDA審計官發(fā)言主要介紹審計行程。

3、檢查時間：根據(jù)審計專家計劃來，一般一周左右；現(xiàn)場介紹審計流程，主要分：現(xiàn)場檢查、文件檢查。

4、重點之動態(tài)/靜態(tài)檢查：根據(jù)注冊申報產(chǎn)品工藝進(jìn)行1~3批現(xiàn)場生產(chǎn)（也可根據(jù)工藝生產(chǎn)時間以及檢查時間進(jìn)行溝通，具體生產(chǎn)）。在現(xiàn)場審計前1-2個星期進(jìn)行物料采購生產(chǎn)前準(zhǔn)備（全部物料，包括包材全部檢測待用；不管現(xiàn)場溝通情況如何，先根據(jù)3批生產(chǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備；至于靜態(tài)檢查那就重心在現(xiàn)場、文件資料上。

5、現(xiàn)場記錄問題。需要記錄后面文件審查需要提供的文件資料（并記錄現(xiàn)場檢查審計老師提出的問題，以便后續(xù)學(xué)習(xí)與改進(jìn)，建議指定2-3人進(jìn)行現(xiàn)場記錄）。

6、現(xiàn)場檢查經(jīng)過（匯總?cè)缦拢?/span>

（1）倉儲系統(tǒng)

1）檢查倉庫整體布局與注冊申報是否一致，是否滿足cGMP要求，是否在使用中。

2）檢查倉庫是否有成品庫、輔料庫、合格品區(qū)、不合格品區(qū)、待驗區(qū)、退貨區(qū)、暫存區(qū)，檢查了標(biāo)識；并特地檢查了旮旯和上鎖房間。

3）特別檢查陰涼庫儲存條件＆房間溫濕度記錄，現(xiàn)場詢問了有做倉庫溫濕度分布驗證，是否有挑戰(zhàn)點分布圖；查看了現(xiàn)場滅蚊燈與粘鼠板＆檢查記錄。

4）檢查了取樣間，并詢問倉庫主任：①取樣間的取樣工具是否有分產(chǎn)品和專有標(biāo)識標(biāo)簽以及怎么管理，清洗流程；②詢問了產(chǎn)品的儲存條件，并檢查了現(xiàn)場物料包裝包扎存放；③現(xiàn)場詢問倉庫主管進(jìn)場物料流轉(zhuǎn)程序（也就是物料進(jìn)倉庫、通知請驗、生產(chǎn)發(fā)料）；④詢問倉庫管理員工作職責(zé)。

5）檢查了現(xiàn)場物料的帳、卡、物，以及工藝驗證和近半年的生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)物料臺賬。

6）檢查了倉庫辦公室現(xiàn)場：文件夾標(biāo)識、記錄臺賬分類、臺賬有無缺陷（無復(fù)核、無遺漏、無空缺）；檢查了合格供應(yīng)商臺賬，物料列表。

7）現(xiàn)場詢問倉庫主任與管理員：設(shè)備設(shè)施出現(xiàn)故障應(yīng)急處理流程和應(yīng)對措施（如溫濕度、空調(diào)、抽風(fēng)系統(tǒng)）。倉庫清潔周期與清潔SOP。

8）檢查特殊＆危險品庫現(xiàn)場，現(xiàn)場詢問：如何管理。

（2）QC控制實驗室

1）準(zhǔn)備鞋套和貴重物品暫存盒（給審計專家準(zhǔn)備）。

2）進(jìn)入QC區(qū)域的門禁門一定是關(guān)閉正常使用的。

3）更衣柜檢查：審計專家讓打開男女更衣柜檢查（檢查是否有食品、圖譜、記錄），學(xué)習(xí)資料和筆記本可以有，審計專家現(xiàn)場翻看學(xué)習(xí)資料和筆記本（估計還是查看有無原始數(shù)據(jù)記錄條和圖譜記錄）。千萬不要掩耳盜鈴！

4）辦公室檢查：桌子上的文件資料要擺放整齊并要有文件標(biāo)識（審計老師現(xiàn)場提出），審計專家現(xiàn)場打開文件資料柜檢查并自己翻看記錄和文件（有無超期限未處理的記錄和文件，老師建議在文件資料柜外貼上具體文件目錄和文件夾側(cè)面標(biāo)識）。

5）常溫留樣室檢查：主要檢查了留樣臺賬及留樣觀察記錄，留樣標(biāo)簽是否完整。

6）穩(wěn)定性考察室檢查：重點檢查考察箱管理，檢查考察箱臺賬是否與穩(wěn)定性留樣一致，留樣樣品來去記錄，并查看穩(wěn)定性考察箱溫濕度記錄，最后當(dāng)場詢問：穩(wěn)定性考察箱使用管理（是否專人管理、溫濕度是否每天記錄、考察箱是否有預(yù)警系統(tǒng)/有無進(jìn)行預(yù)警驗證、假期穩(wěn)定性如何管理、異常情況如何應(yīng)對與管理、是否經(jīng)過設(shè)備溫度分布驗證/是否按照滿載熱空點進(jìn)行放樣考察）；建議-考察箱樣品有個清楚排列圖。

7）水分測定室檢查：主要檢查儀器使用記錄、水分標(biāo)定記錄、現(xiàn)場溫濕度及房間溫濕度記錄。

8）稱量室檢查：①主要檢查儀器使用記錄、天平日校記錄、現(xiàn)場溫濕度及房間溫濕度記錄；②剛好有稱量活動，現(xiàn)場詢問分析員水平圈怎么調(diào)整？定量實驗用什么級別天平？天平最小稱量值，以及整個稱量過程。是否對稱量勺進(jìn)行管理（已清潔與待清潔，清洗程序與周期）。

9）標(biāo)準(zhǔn)溶液室檢查：查看標(biāo)準(zhǔn)溶液（滴定液＆標(biāo)準(zhǔn)溶液）目錄及滴定液使用領(lǐng)用記錄，審計老師現(xiàn)場逐個檢查滴定液標(biāo)簽+晃動溶液觀察（現(xiàn)場抽查標(biāo)定記錄）；檢查了滴定管標(biāo)定記錄和如何存放。

10）試劑庫檢查：現(xiàn)場核查試劑領(lǐng)用臺賬并核對物與臺賬是否一致，現(xiàn)場檢查劇毒品臺賬考核取樣整個流程，易制毒化學(xué)品臺賬，試劑分類擺放管理，房間環(huán)境如何管理，試劑出庫如何管理。

11）理化實驗室檢查：①現(xiàn)場試液抽查（配制記錄、標(biāo)簽、有無過效期），檢查移液管架上移液管是否擺放正確，是否清洗干凈是否有隔塵處理，檢查玻璃器具（移液管、容量瓶、量筒）標(biāo)定記錄和標(biāo)簽，②詢問是否有標(biāo)定計劃，同樣現(xiàn)場考核標(biāo)定程序，查看現(xiàn)場開瓶試劑管理，查看pH計標(biāo)定記錄和使用記錄（現(xiàn)場討論是否可以把2種記錄歸在一起）；③特地查看電位滴定儀日常維護(hù)保養(yǎng)記錄并詢問怎么維護(hù)（估計是很少使用的緣故）；④移液管分類使用（儀器分析、理化分析、生化分析、定量分析用），玻璃量器具的清洗規(guī)程及清洗記錄，就連恒溫水浴鍋的使用記錄和維護(hù)保養(yǎng)記錄都檢查。

12）冷藏室檢查：審計專家直接奔冰箱＆冷藏箱檢查-查看是否有上鎖管理，冷藏層的物品（需冷藏的試液、對照品溶液、菌種接種傳代培養(yǎng)物）、冷凍層，給出建議-微生物檢測相關(guān)與化學(xué)檢測相關(guān)盡量分開存放（冰箱專用）；藥品冷藏箱（對照品、標(biāo)準(zhǔn)品）；分類定置管理。并詢問QC分析員對照品管理程序及領(lǐng)用流程。

13）普通儀器室檢查：檢查紅外、紫外、旋光儀器里是否有干燥劑以及干燥機的狀態(tài)（反過來查看變色硅膠的干燥處理記錄），查看紅外、紫外、旋光3臺儀器近3個月的校驗記錄（并對應(yīng)翻看部門儀器管理規(guī)程），檢查抽提里是否有廢記錄和圖譜，詢問3臺儀器是否連接有計算機軟件（是否有權(quán)限管理、審計追蹤功能、計算機系統(tǒng)是否可以修改系統(tǒng)時間，審計老師現(xiàn)場測試的）。

14）培養(yǎng)室檢查：培養(yǎng)箱是否有經(jīng)過熱分布驗證（特別是滿載冷點示意圖，并查看現(xiàn)場內(nèi)部自校記錄）、檢查培養(yǎng)箱內(nèi)部培養(yǎng)皿是否有標(biāo)識以及與箱體外面示意表是否一致，檢查培養(yǎng)物觀察記錄（水系統(tǒng)微生物檢查記錄）、詢問培養(yǎng)箱是否有預(yù)警備用（沒有）。

15）滅菌滅活室檢查：審計老師是直接詢問微生物檢查員-滅菌滅活區(qū)別，怎么操作，培養(yǎng)基如何處理？后面直接翻看高壓滅菌鍋使用記錄。

16）微生物實驗室＆潔凈區(qū)現(xiàn)場檢查：也是直接檢查培養(yǎng)基收發(fā)臺賬，詢問鱟試劑與內(nèi)毒素檢查用水由誰管理？如何領(lǐng)用？檢查各類臺賬和使用記錄、配制記錄、檢查記錄，并現(xiàn)場考問檢查用物品如何轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)，菌種臺賬銷毀記錄、菌種接種傳代在哪里進(jìn)行？如何傳代？潔凈區(qū)沉降菌、浮游菌、塵埃粒子檢測周期？潔凈區(qū)如何消毒以及消毒管理？提問進(jìn)入潔凈區(qū)如何管理？培養(yǎng)基適用性驗證（當(dāng)場查看是否有對照培養(yǎng)基？），檢查產(chǎn)生異常如何處理？

17）精密儀器室（HPLC＆GC）檢查：審計老師圈1圈（估計查看儀器品牌、衛(wèi)生）、查看溫濕度計和溫濕度記錄（工作環(huán)境），開始了最最重要的詢問-控制軟件是否是英文版（一定是）？儀器是否有4Q認(rèn)證？是否有內(nèi)部校驗（程序、周期）？計算機系統(tǒng)（是否經(jīng)過驗證、是否有權(quán)限管理、審計追蹤功能、計算機系統(tǒng)是否可以修改系統(tǒng)時間，現(xiàn)場測試）？色譜柱使用如何管理？儀器使用如何管理？儀器上產(chǎn)品項目如何管理？儀器分析員上崗是否有進(jìn)行培訓(xùn)和考核？是否有數(shù)據(jù)完整性管理程序？查看電腦桌面管理（軟件，建議只能有化學(xué)控制軟件）？現(xiàn)場登錄操作調(diào)取文件數(shù)據(jù)？有無數(shù)據(jù)備份管理？有無進(jìn)行過備份挑戰(zhàn)實驗？分析檢測設(shè)備是否有維護(hù)保養(yǎng)計劃？最后詢問實驗產(chǎn)生偏差OOS異常情況該如何處理，比如OOS處理程序？

18）取樣間檢查：取樣工具（取樣勺、取樣管、取樣杯）是否進(jìn)行分產(chǎn)品分類別使用，是否有清洗程序與清洗記錄？是否進(jìn)行有效標(biāo)識？是否有效防止交叉污染和防塵處理？

19）樣品接收室檢查：詢問樣品就收程序？貼簽管理，樣品處置與銷毀程序？產(chǎn)品是否進(jìn)行分類管理？

20）現(xiàn)場檢查：①理化實驗室特別是微生物實驗室的清洗池柜子下方檢查（有無是否漏水、臟亂雜現(xiàn)象）；②著重打開檢查了儀器室（普通＆精密）操作臺抽屜和柜子里的記錄和配件物品（無廢記錄和廢圖譜、未處理的元數(shù)據(jù)紙條）；③實驗室廢液如何管理是否有處置記錄？④溫度計和儀表是否經(jīng)過檢定？是否有檢定計劃？⑤開具COA的計算機是否有權(quán)限管理，由誰來管理？

（3）制水系統(tǒng)

1）工程供應(yīng)部主管現(xiàn)場介紹制水系統(tǒng)，審計官現(xiàn)場詢問取樣流程，消毒程序和消毒周期，檢查各類檢測試劑是否在有效期內(nèi)，檢測試劑由誰配制，是否有配制記錄和領(lǐng)用記錄？有無制水程序？純化水執(zhí)行什么標(biāo)準(zhǔn)，純化水檢驗SOP。制水系統(tǒng)是否經(jīng)過完整驗證？

（4）生產(chǎn)系統(tǒng)（動態(tài)與靜態(tài)結(jié)合）

1）根據(jù)第二天的動態(tài)生產(chǎn)對現(xiàn)場進(jìn)行全程檢查：各項QA生產(chǎn)前現(xiàn)場檢查是否都做到位？檢查報告是否簽批發(fā)放？工藝操作員是否經(jīng)過培訓(xùn)和考核（檢查記錄)、生產(chǎn)前產(chǎn)品工藝規(guī)程培訓(xùn)，生產(chǎn)指令單何時簽批流程？物料領(lǐng)用管理和流程，生產(chǎn)記錄是否準(zhǔn)備齊全？

2）現(xiàn)場查看上一次設(shè)備清洗記錄，打開手電筒照看反應(yīng)釜內(nèi)壁，查看現(xiàn)場垃圾桶（是否有煙頭和廢記錄及食品垃圾）查看精烘包車間與潔凈區(qū)現(xiàn)場。

3）辦公室文件資料柜是否有上鎖管理，送風(fēng)系統(tǒng)是否獨立，一個車間做幾個品種是否有交叉污染的風(fēng)險，是否經(jīng)過評估是否經(jīng)過清潔驗證？檢查是否能滿足產(chǎn)能和生產(chǎn)出合格質(zhì)量的產(chǎn)品；檢查生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施是否與申報資料一致（設(shè)備清單）在現(xiàn)場一一核對。

4）有無設(shè)備維修改造報告，有無設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)計劃？生產(chǎn)前現(xiàn)場檢查，要求合理安排潔凈區(qū)于生產(chǎn)前1天進(jìn)行消毒、高效過濾除塵后，第二天進(jìn)行現(xiàn)場潔凈區(qū)檢查（浮游菌、沉降菌、塵埃粒子）。

5）現(xiàn)場各類器具是否都有進(jìn)行標(biāo)識并分類管理使用。

6）生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施是否進(jìn)行了設(shè)備驗證。

7）各類管道各種閥門是否有標(biāo)識，各類生產(chǎn)用工具是否定置定位管理。

8）動態(tài)檢查：①根據(jù)生產(chǎn)工藝和周期提前準(zhǔn)備3批生產(chǎn)的物料（可以和審計官進(jìn)行溝通）；②往往3批同時進(jìn)行現(xiàn)場生產(chǎn)審計官是要全部跟蹤的，現(xiàn)場生產(chǎn)取樣、質(zhì)量檢測結(jié)果是否合格。③檢查生產(chǎn)記錄、檢驗記錄，核對工藝參數(shù)、質(zhì)量參數(shù)是否與注冊資料一致，3批質(zhì)量是否一致（工藝是否成熟是否重現(xiàn)、質(zhì)量重現(xiàn)性）。

（5）總結(jié)

1）檢查重點在數(shù)據(jù)完整性與合規(guī)上，不要存在僥幸心理，凡事要做到合理合規(guī)；作假害企業(yè)，實事求是理由不掩飾；重點計算機系統(tǒng)＆微生物實驗室管理及倉庫管理。

2）QC現(xiàn)場管理是重點（6S管理），QA日常監(jiān)督檢查是關(guān)鍵。

3）實驗記錄和輔助記錄：一定要如實及時填寫完善，不要給審計官留不好印象（培訓(xùn)不合格，監(jiān)督不力）。

4）其他需要注意：更鞋柜處的工作鞋和生活鞋是否擺放整潔、更衣柜里的工作服是否整齊掛放、工作服是否有費圖譜費記錄、工作服是否有洗不掉的污漬（盡量常清洗常更換）。

5）對上述檢查范圍，各自對號入座列表應(yīng)對。

6）如何答復(fù)審計官現(xiàn)場提問，我想應(yīng)該是每個QC經(jīng)理/QC主管應(yīng)該具備的基本知識和技能儲備以及對質(zhì)量控制工作的理解。

7）動態(tài)檢查可能是常態(tài)：根據(jù)工藝復(fù)雜度，與官方溝通選做批次與進(jìn)行完成程度。

8）生產(chǎn)現(xiàn)場很關(guān)鍵，重重點，通過現(xiàn)場檢查，產(chǎn)品才能進(jìn)入市場。

9）現(xiàn)場檢查重視合規(guī)性、現(xiàn)場管理、監(jiān)督檢查。

 

 

核查總結(jié)與缺陷整改

 

1、檢查完成后，F(xiàn)DA檢查官組織末次會議，檢查老師會根據(jù)現(xiàn)場檢查以及文件核查的問題與缺陷進(jìn)行宣讀，并現(xiàn)場提出那些需要整改與改進(jìn)。

2、企業(yè)自己進(jìn)行總結(jié)，不管現(xiàn)場檢查是什么情況，首先企業(yè)是要感謝檢查官的指導(dǎo)與建議，也要感謝這幾天檢查官的辛苦，并進(jìn)行承諾該如何進(jìn)行改進(jìn)落實。

 

二、總結(jié)

 

通過檢查并非難事也并非易事，只要企業(yè)做到合規(guī)合理合法，關(guān)鍵要做到真實，對待檢查要像放錄音帶一樣，還原現(xiàn)場。對待檢查一定要姿態(tài)放低，企業(yè)就是在學(xué)習(xí)和不斷持續(xù)改進(jìn)中，現(xiàn)場檢查不要遮掩，也不要刻意去找理由去解釋，沒做好就是沒做好，這樣也會給檢查官好印象，表示企業(yè)是真心愿意去做好去改進(jìn)，及時溝通反饋。咱們國家現(xiàn)在也逐步向歐美趕進(jìn)，所以對待現(xiàn)場檢查我們只能從源頭開始，步步為營扎實做好每一步，希望上述經(jīng)驗分享能給大家?guī)韱l(fā)，我們各自對號模塊進(jìn)行發(fā)掘進(jìn)步。