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相對(duì)于生物大分子藥物而言，小分子藥物在研發(fā)成本和工藝成熟度上都有更大的優(yōu)勢(shì)，因此在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，小分子研究開(kāi)發(fā)是繞不開(kāi)的話題，其依然是新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場(chǎng)。

　　有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，銷售好的小分子藥物，銷售額接近150億美金；88個(gè)小分子藥物銷售額在10億美金以上；銷售排行在200名的小分子藥物大概在3.35億美金……對(duì)此有分析人士表示，小分子藥物市場(chǎng)依然很大，對(duì)于大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥企依然值得。筆者獲悉，在小分子藥物市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)依然有很多企業(yè)正在加緊布局。

　　如安銳生物便是聚焦腫瘤與自免疫疾病治療的下一代精準(zhǔn)醫(yī)療小分子新藥研發(fā)的企業(yè)，其致力于系統(tǒng)性開(kāi)發(fā)成熟靶點(diǎn)的高特異性/選擇性新型小分子抑制劑，包括但不限于共價(jià)和變構(gòu)小分子。11月23日消息，安銳生物醫(yī)藥宣布完成4000萬(wàn)美元A輪融資，本輪融資將用于安銳生物多個(gè)小分子新藥項(xiàng)目的臨床前研究和中美IND申報(bào)，繼續(xù)完善和加強(qiáng)變構(gòu)抑制劑的系統(tǒng)性篩選以及合成致死機(jī)制的靶點(diǎn)與小分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的驗(yàn)證等方面。

　　而11月19日，因明生物宣布其在研的First-in-Class腫瘤免疫靶點(diǎn)HPK1小分子抑制劑PRJ1-3024通過(guò)美國(guó)FDA的IND程序，在美國(guó)正式開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。PRJ1-3024通過(guò)美國(guó)臨床申報(bào)程序，標(biāo)志著因明生物正式加入腫瘤免疫創(chuàng)新藥物這個(gè)千億美元賽道的競(jìng)爭(zhēng)。 

　　據(jù)悉，HPK1是腫瘤免疫中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。靶向HPK1可以有效調(diào)控幾類重要的免疫細(xì)胞，激活其協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。因明生物在HPK1的靶點(diǎn)機(jī)理上有堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。PRJ1-3024是因明生物完全自主研發(fā)的產(chǎn)品，處于全球一梯隊(duì)，具有選擇性更好等一系列的優(yōu)點(diǎn)。

　　此外，皓元醫(yī)藥用15年的發(fā)展歷程生動(dòng)詮釋了小分子里的大作為。據(jù)悉，自2006年成立以來(lái)，皓元醫(yī)藥一直致力于合成技術(shù)壁壘高、難度大、技術(shù)附加值高的小分子研究開(kāi)發(fā)，憑借在藥物化學(xué)和有機(jī)合成方面的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，快速響應(yīng)和滿足跨國(guó)制藥企業(yè)、科研院所及高等院校在藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物設(shè)計(jì)、合成等研發(fā)需求，運(yùn)用各種先進(jìn)和前沿的實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成技術(shù)提供復(fù)雜分子砌塊和工具化合物，高端醫(yī)藥原料藥和中間體的定制合成。

　　分析人士指出，隨著我國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)的不斷重視以及投入的加大，自主藥物研發(fā)逐漸成為各大藥企和科研機(jī)構(gòu)爭(zhēng)相追求的目標(biāo)。而自主研發(fā)小分子化學(xué)創(chuàng)新藥需要深厚的基礎(chǔ)研究積累、大量的資金投入和創(chuàng)新的研究方法，往往是新藥研究中的風(fēng)向標(biāo)。據(jù)悉，在小分子化學(xué)創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域，近年來(lái)也不斷有新的成果誕生。 

　　如適用于無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺來(lái)源的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的索凡替尼、與索磷布韋聯(lián)用，適應(yīng)于治療成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎的磷酸依米他韋(東衛(wèi)恩)；用于既往經(jīng)過(guò)二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療的氟唑帕利(艾瑞頤)等小分子化學(xué)藥物均于2020年獲批。

　　據(jù)了解，隨著分子生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展，小分子藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)時(shí)代，同時(shí)，小分子領(lǐng)域也出現(xiàn)諸多新技術(shù)和新方法，比如PROTAC和分子膠這兩種蛋白降解療法。未來(lái)借助人工智能技術(shù)，小分子藥物將迎來(lái)蓬勃發(fā)展的時(shí)機(jī)。業(yè)內(nèi)表示，伴隨新技術(shù)的日益豐富與成熟，小分子藥物將為未解決的臨床需求帶來(lái)新的希望。

創(chuàng)新不易，今年已有數(shù)十家藥企暫停、終止新藥開(kāi)發(fā)

       新藥研發(fā)是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)、低成功率的技術(shù)創(chuàng)新，從實(shí)驗(yàn)室到新藥上市一直是一個(gè)漫長(zhǎng)而又復(fù)雜的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程中的每一個(gè)步驟都有可能導(dǎo)致失敗。今年以來(lái)，就已有多家藥企因研發(fā)失利而宣布暫停、終止項(xiàng)目研究。

　　如近日，默沙東就宣布了關(guān)于2期IMAGINE-DR臨床研究(MK-8507-13)的更新。該試驗(yàn)正在評(píng)估MK-8507與islatravir(伊斯拉曲韋，ISL)的實(shí)驗(yàn)性組合，作為一種每周一次的口服方案，用于治療HIV-1感染。MK-8507是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI))，islatravir是一種新型口服核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑(NRTTI)。

　　據(jù)了解，由于隨機(jī)分配至接受ISL+MK-8507治療的患者中，觀察到淋巴細(xì)胞總數(shù)和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。根據(jù)eDMC的建議，默沙東正在對(duì)試驗(yàn)中的患者停止給藥，并已通知研究人員暫停MK-8507的開(kāi)發(fā)。 

　　除了默沙東外，有媒體統(tǒng)計(jì)，今年以來(lái)有不少于20家制藥企業(yè)宣布終止或暫停藥物領(lǐng)域的研發(fā)。8月23日，默克也宣布，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(IDMC)進(jìn)行的一次數(shù)據(jù)審查，決定終止II期INTR@PID BTC 055研究。該研究旨在評(píng)估bintrafusp alfa(M7824)聯(lián)合吉西他濱(gemcitabine)和順鉑一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌(BTC)患者。

　　據(jù)了解，Bintrafusp alfa是由默克公司內(nèi)部研發(fā)的一款PD-L1/TGF-β雙抗。2019年2月，默克與葛蘭素史克達(dá)成了關(guān)于bintrafusp alfa在難治性癌癥研發(fā)的合作，兩家制藥巨頭簽訂了總額高達(dá)42億美元的全球合作開(kāi)發(fā)協(xié)議。

　　除了國(guó)外企業(yè)，國(guó)內(nèi)也有不少藥企終止了部分藥物研發(fā)項(xiàng)目，如早在3月4日，百奧泰發(fā)布公告稱，終止BAT8003(注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物)和 BAT1306(重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液)的臨床開(kāi)發(fā)。據(jù)悉，BAT8003是一種靶向Trop2的ADC藥物，于2019年3月開(kāi)展Trop2陽(yáng)性晚期上皮癌患者的I期臨床試驗(yàn)；而B(niǎo)AT1306是一款PD-1 單抗，目前已開(kāi)展BAT1306聯(lián)合XELOX一線治療EBV相關(guān)胃癌臨床試驗(yàn)及BAT8001聯(lián)合BAT1306二線治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。 

　　對(duì)于此次暫停，百奧泰方面表示，是為了合理配置該公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目。值得注意的是，公告顯示，截至2020年12月，百奧泰在BAT8003項(xiàng)目已累計(jì)研發(fā)投入6156.50萬(wàn)元，而B(niǎo)AT1306項(xiàng)目也已累計(jì)研發(fā)投入5197.45萬(wàn)元。

　　總的來(lái)說(shuō)，藥企的研發(fā)一直是一項(xiàng)有風(fēng)險(xiǎn)的獲得。其成功與失敗是兩個(gè)“分水嶺”，一旦研發(fā)成功的，藥企所能享受的利潤(rùn)將是豐厚的；反之，失敗的情況下，那么在藥品研發(fā)的過(guò)程中，所消耗的人力、物力、時(shí)間等也是巨大的損失。 

　　但是著眼于中長(zhǎng)期發(fā)展，在創(chuàng)新研發(fā)仍是業(yè)內(nèi)大勢(shì)所趨的背景下，臨床研發(fā)方面遇到的研發(fā)費(fèi)用高、研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)成功率低的困境，也將倒逼企業(yè)加快思考，如何在保證提升科學(xué)價(jià)值的同時(shí)，能夠做到多快好省的實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新。