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制劑生產(chǎn)中，膠囊劑因工藝過程相對(duì)簡(jiǎn)單，便于生產(chǎn)制造，又有服用方便、起效快并能有效地隔離藥物的不良?xì)馕兜葍?yōu)點(diǎn)，在制藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。特別對(duì)于部分對(duì)熱和壓力敏感的藥物，因膠囊填充過程產(chǎn)生熱量和壓力較少，做成膠囊劑產(chǎn)品更加穩(wěn)定。但看似簡(jiǎn)單的膠囊劑背后卻暗藏著一顆雷，一不小心這顆雷可能就會(huì)爆。

這顆雷在哪里呢？這顆雷就是明膠膠囊殼中的水分。

中國(guó)藥典規(guī)定明膠膠囊殼干燥失重應(yīng)在12.5%～17.5%之間。可以看出明膠膠囊含水量是比較高的，而且它不僅規(guī)定了上限還規(guī)定了下限，可見它很容易吸水和失水，這就為后續(xù)制劑的研發(fā)埋下了隱患，特別是對(duì)水分非常敏感的藥物。雖然我們?nèi)霃S時(shí)對(duì)膠囊殼做了入廠檢驗(yàn)，也符合我們的藥典要求，但檢驗(yàn)畢竟是一次性的，隨著放置時(shí)間、放置環(huán)境特別是濕度環(huán)境的改變，其水分會(huì)發(fā)生顯著的變化。中國(guó)藥典規(guī)定的貯藏條件為“密閉，在溫度10～25℃，相對(duì)濕度35%～65%條件下保存”。而通常我們的固體制劑車間別說普通中試車間就是商業(yè)化生產(chǎn)車間對(duì)濕度控制也沒那么嚴(yán)格，甚至有的都沒有配制濕度控制系統(tǒng)或者即使配有濕度控制系統(tǒng)實(shí)際控制效果也并不好。而明膠膠囊劑在不同溫濕度貯藏環(huán)境下它的水分含量是不同的、是會(huì)變動(dòng)的。從圖1可以看到明膠材質(zhì)在不同濕度環(huán)境下吸水的速率不同，濕度越高吸水越快、越多，最終含水量也相差很大。圖2是同一批明膠膠囊殼在不同濕度環(huán)境放置2天后的含水量。可見所處濕度環(huán)境的不同，明膠膠囊殼的含水量相差很大，可以從10%變到20%，甚至更高。對(duì)于那些對(duì)水分特別敏感的藥品，這么大的水分變化是不可接受的。這種變化究竟會(huì)帶來哪些影響呢？下面來具體分析。

圖1.不同相對(duì)濕度下明膠的水分吸附動(dòng)力學(xué)曲線（來源文獻(xiàn)）

圖2.同一批明膠膠囊殼在不同相對(duì)濕度環(huán)境下放置后的含水量

對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響

筆者之前接觸過一個(gè)膠囊產(chǎn)品，主藥結(jié)構(gòu)含有酰胺鍵，其主要降解雜質(zhì)就是水解雜質(zhì)。這個(gè)產(chǎn)品參比制劑處方很簡(jiǎn)單，輔料只有乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂三種，外包裝為雙鋁泡罩裝，所用工藝為干法制粒。通過小試處方工藝摸索基本確定了和參比相同的處方工藝，但后續(xù)中試放大過程中問題就出現(xiàn)了。穩(wěn)定性加速考察雜質(zhì)增長(zhǎng)超標(biāo)，且很沒有規(guī)律，相同的物料、相同的設(shè)備，放大后有時(shí)候產(chǎn)品質(zhì)量很好和參比類似，有時(shí)候又增長(zhǎng)很快。當(dāng)時(shí)調(diào)查了很多情況，排查了輔料型號(hào)、廠家、包裝密封性、工藝參數(shù)甚至是固定人員操作等等都沒有找到問題所在。當(dāng)時(shí)唯一沒有懷疑的就是明膠膠囊殼，因?yàn)樵杏玫囊彩敲髂z膠囊殼，而且從供應(yīng)商那了解到原研廠家用的也是同樣廠家的膠囊殼。因?yàn)橹涝摦a(chǎn)品易于水解，又特別對(duì)穩(wěn)定性考察中的水分進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，但是因?yàn)闇y(cè)定采用的是卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀，僅取膠囊內(nèi)容物檢測(cè)，并沒有測(cè)定膠囊殼的水分，因此并沒有發(fā)現(xiàn)水分的任何異常。后在一位對(duì)膠囊劑非常有經(jīng)驗(yàn)的老師的指點(diǎn)下將調(diào)查目標(biāo)轉(zhuǎn)移到膠囊殼，才最終找到了問題所在。原來存放膠囊殼的物料間濕度控制范圍很寬，每次領(lǐng)取的天氣情況也不一樣，膠囊殼含水量差別較大，導(dǎo)致終產(chǎn)品的質(zhì)量時(shí)好時(shí)壞。

表1.不同含水量的膠囊對(duì)制劑有關(guān)物質(zhì)的影響

對(duì)溶出的影響

一般來說，相對(duì)濕度大于60%時(shí)對(duì)膠囊劑產(chǎn)生的影響比較大，會(huì)使膠囊產(chǎn)生軟化、變粘、膨脹、吸濕、內(nèi)容物結(jié)塊甚至微生物滋生等情況。據(jù)研究表明，氯霉素膠囊劑在相對(duì)濕度49%，32周后，溶出度變化不明顯，相對(duì)濕度80%，4周后溶出度很差，可見相對(duì)濕度對(duì)膠囊產(chǎn)品的溶出影響很大。

對(duì)API晶型的影響

對(duì)于大部分的藥物來說，溶劑化是普遍存在的，在一定的條件下，非溶劑化物可以自發(fā)的向溶劑化物轉(zhuǎn)化，據(jù)報(bào)道，57%的藥物可以形成水合物。溫度和濕度對(duì)互變型多晶型的影響十分明顯。由于在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存等過程中，藥物所處環(huán)境的溫度和濕度都大不相同，所以由此引起的晶型變化情況應(yīng)注意考察研究。特別在前期考察中發(fā)現(xiàn)高濕條件能造成晶型轉(zhuǎn)晶時(shí)，在開發(fā)膠囊劑時(shí)應(yīng)特別關(guān)注膠囊殼中水分的影響。

對(duì)吸入粉霧劑體外分散效果的影響

由于明膠材質(zhì)為蛋白質(zhì)，含有羥基和氨基，具有強(qiáng)靜電作用，膠囊殼含水量與靜電量呈負(fù)相關(guān)。顆粒間的作用力對(duì)吸入粉霧劑的體外分散尤為重要，該作用力為合力，包括范德華力、靜電力和毛細(xì)管力等，膠囊殼含水量變化影響的主要是靜電力與毛細(xì)管力。因此膠囊殼的含水量對(duì)吸入粉霧劑體外分散效果有重要影響。

綜上我們?cè)陂_發(fā)膠囊產(chǎn)品時(shí)，一定要根據(jù)自己產(chǎn)品的特點(diǎn)，具體分析是否要對(duì)膠囊殼水分進(jìn)行嚴(yán)格的控制。對(duì)于那些對(duì)水分特別敏感的藥物需要嚴(yán)格控制膠囊殼水分，但也并不是膠囊殼水分控的越低越好，因?yàn)樗诌^低會(huì)導(dǎo)致膠囊殼韌性降低脆性增加，膠囊殼很容易破碎。

參考文獻(xiàn)：

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