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生物等效性(Bioequivalence, BE)是指在同樣試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑和對照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，是仿制藥一致性評價的關(guān)鍵指標(biāo)。在仿制藥申請過程中， BE研究占據(jù)著極其重要的地位，是仿制藥審評和上市的基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)的BE研究在開始前已經(jīng)做好統(tǒng)計(jì)假設(shè)，并通過合理的計(jì)算以確定研究的樣本量并且不可以根據(jù)試驗(yàn)中間的結(jié)果來調(diào)整樣本量。但是，臨床研究往往比預(yù)想更復(fù)雜，甚至?xí)霈F(xiàn)按我們預(yù)想的相反方向發(fā)展的情況，不僅會增加研發(fā)費(fèi)用，還延緩了審批進(jìn)程。適應(yīng)性設(shè)計(jì)(Adaptive design)應(yīng)運(yùn)而生。

適應(yīng)性設(shè)計(jì)是指在試驗(yàn)開始之后，在對試驗(yàn)的整體性與有效性不導(dǎo)致破壞的前提下，依據(jù)前期試驗(yàn)所得的部分結(jié)果調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)方案，從而及時發(fā)現(xiàn)并更正試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初不合理的假設(shè)，從而減少研究成本，縮短研究周期的一大類研究設(shè)計(jì)方法的總稱。

因?yàn)樵诮y(tǒng)計(jì)效率、倫理考慮和藥物效應(yīng)的動態(tài)理解方面具有潛在優(yōu)勢，適應(yīng)性設(shè)計(jì)已廣泛應(yīng)用于新藥開發(fā)的臨床試驗(yàn)中。此外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)已被提出并應(yīng)用于BE試驗(yàn)中。在適應(yīng)性臨床研究設(shè)計(jì)中，有可能根據(jù)中期研究結(jié)果提前終止臨床研究，或在研究過程中調(diào)整樣本量。盡管由于研究過程中的邏輯復(fù)雜性和仿制藥行業(yè)面臨的統(tǒng)計(jì)挑戰(zhàn)，適應(yīng)性設(shè)計(jì)在仿制藥研發(fā)中沒有獲得優(yōu)勢，但對于涉及患者或藥物暴露可能對健康志愿者構(gòu)成安全風(fēng)險(xiǎn)的臨床終點(diǎn)BE研究，適應(yīng)性設(shè)計(jì)可能具有特殊意義。在這種情況下，需要更大的樣本量來進(jìn)行BE研究。

在美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)指導(dǎo)方針中，適應(yīng)性設(shè)計(jì)被定義為“一種臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，它允許基于試驗(yàn)數(shù)據(jù)對設(shè)計(jì)的一個或多個方面進(jìn)行前瞻性的計(jì)劃修改”。本文通過調(diào)查提交到FDA的仿制藥(Abbreviated New Drug Applications, ANDAs, )，總結(jié)已實(shí)施的適應(yīng)性設(shè)計(jì)的特點(diǎn)；并討論在實(shí)施仿制藥耐藥性評估方面的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

1、適應(yīng)性設(shè)計(jì)在BE研究中的應(yīng)用

ANDA是一份提交給FDA的申請，用于仿制藥的審查和潛在批準(zhǔn)。對2006年至2019年提交的ANDAs進(jìn)行全文查詢，使用9個關(guān)鍵字，即“adaptive design”、“group sequential design”、“groupsequential analysis”、“two-stage design”、“two-stage design”、“Potvin”、“two-stage sequential”、“forfutility”或“interim analysis”。關(guān)鍵詞搜索發(fā)現(xiàn)了2829份來自281個ANDA的監(jiān)管審查和通信。通過總結(jié)研究方案和報(bào)告，最終確定了9個使用兩階段設(shè)計(jì)、3個使用成組序貫設(shè)計(jì)（適應(yīng)性設(shè)計(jì)的一種）的ANDAs和43個使用無效中期分析的ANDAs。

以上所述仿制藥包括口服藥物、注射藥物和外用藥物。BE研究的總受試者人數(shù)在12 - 230人之間(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差:57±54)。8個ANDAs使用了兩階段序貫設(shè)計(jì)（根據(jù)第一階段估計(jì)的方差重新估計(jì)樣本量）。七項(xiàng)研究在患者中進(jìn)行，其他五項(xiàng)BE研究在健康志愿者中進(jìn)行。在成組序貫設(shè)計(jì)中，每個階段的樣本量和I型錯誤率都是預(yù)先確定的。在BE研究進(jìn)行到中期階段之前，兩階段設(shè)計(jì)允許基于估計(jì)的中期方差重新估計(jì)樣本量。中期分析是在第二組給藥前分析第一組中26.7%-66.7%(均值±標(biāo)準(zhǔn)差: 50.3%±14.6%)受試者的數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)體外BE研究(即單驅(qū)動含量和空氣動力學(xué)粒度分布測試)中，也提出了兩階段設(shè)計(jì)。以下案例研究可作為適應(yīng)性BE研究設(shè)計(jì)的參考。

案例1：一項(xiàng)在女性患者中進(jìn)行的隨機(jī)、兩階段、單劑量、交叉研究。藥代動力學(xué)參數(shù)(AUC0-t和Cmax)為終點(diǎn)BE研究。該方法與兩階段序貫設(shè)計(jì)方法一致。如果把握度大于（包括）80%，將在第1階段采用α等于0.05評估BE，并停止受試者入組。如果把握度小于80%，將使用 α為0.0294來評估BE。如果符合BE標(biāo)準(zhǔn)，則停止招募受試者；反之，則根據(jù)第1階段的方差估計(jì)α 為 0.0294計(jì)算樣本量，并繼續(xù)納入受試者，直至第2階段完成。在第2階段完成后， α為0.0294 視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異用以評估第1和第2階段的數(shù)據(jù)。由于在第一階段結(jié)束時，該研究中所有終點(diǎn)BE的把握度大于或等于80%，因此使用90%置信區(qū)間(Confidence Intervals, CIs)評估BE的α-水平為0.05該研究治療/參考平均比值的90% CIs在80.00% ~ 125.00%之間。該研究在第一階段終止。

2、適應(yīng)性設(shè)計(jì)的不足

適應(yīng)性設(shè)計(jì)在應(yīng)用到BE研究中存在許多缺陷。這些缺陷分為(一）研究方案的缺陷(包括申請人沒有預(yù)先指定一項(xiàng)研究作為適應(yīng)性設(shè)計(jì)或者沒有制定停止或繼續(xù)研究的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)或者所采用的方法不適用于具體設(shè)計(jì))；(二)方法實(shí)施方面的缺陷(包括申請人未按照方案規(guī)定的程序和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃執(zhí)行或者在第1階段BE評估之前未進(jìn)行把握度分析)。

3 中期無效性分析的應(yīng)用

在BE研究中，針對外用產(chǎn)品(如乳劑、乳膏和貼片)，僅有43個ANDAs的中期分析應(yīng)用了無效評估。只有當(dāng)測試產(chǎn)品被認(rèn)為不等同于對照產(chǎn)品時，這些研究才會停止。然而，在這些ANDAs中，沒有使用無效停止的定量標(biāo)準(zhǔn)，并且在方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中沒有預(yù)先指定詳細(xì)的停止規(guī)則。嚴(yán)格地說，這些是概念上的“無效分析”，而不是傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)方法。由于在無效分析中沒有夸大 I 類錯誤率（即假陽性錯誤），因此無需調(diào)整統(tǒng)計(jì)分析的顯著性水平。下面是一個使用無效分析進(jìn)行研究的例子。

案例2：藥效動力學(xué)這是一項(xiàng)研究對象為健康成人的關(guān)鍵BE研究，藥代動力學(xué)終點(diǎn)為0.5-24小時效應(yīng)曲線下面積(AUEC0.5-24h)。按照研究方案，當(dāng)招募60%符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者時，申請人進(jìn)行了中期分析。確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)是D2 (2×ED50)和D1(0.5×ED50)的AUEC比值不小于1.25，其中ED50為達(dá)到50%最大效果所需的劑量持續(xù)時間。只有當(dāng)測試產(chǎn)品被認(rèn)為與對照產(chǎn)品不等效時，該研究才會停止?；谥衅诜治觯∟ = 49）中測試和對照產(chǎn)品之間的有希望的結(jié)果，研究繼續(xù)直到協(xié)議指定的80名合格者完成研究。最終分析表明，AUEC0.5-24h 的治療/參考比的90% CI 落在 80.00-125.00% 內(nèi)，證明了測試產(chǎn)品與對照產(chǎn)品具有生物等效性。

4、術(shù)語使用不一致

術(shù)語的一致性可以提高使用自適應(yīng)設(shè)計(jì)的描述性研究的準(zhǔn)確性和一致性。目前，已使用各種術(shù)語如“自適應(yīng)組序貫”或“兩階段組序貫”來描述兩階段設(shè)計(jì)。在一些使用多批次的參考和對照產(chǎn)品的研究中，“多階段設(shè)計(jì)（例如，2 階段或 3 階段設(shè)計(jì)）”已被用于克服批次間潛在的藥代動力學(xué)差異。

5、進(jìn)行自適應(yīng)設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng)

Potvin根據(jù)其模擬結(jié)果得出結(jié)論，成組序貫設(shè)計(jì)滿足控制總體I類錯誤的要求。需要注意的是，Potvin 的方法是基于模擬的結(jié)果而不是分析方法。在未模擬的情況下無法保證I類錯誤率。事實(shí)上，Potvin 等人使用從第 1 階段觀察到的變異系數(shù)和假設(shè)的治療/參考比0.95用于計(jì)算第 2 階段的樣本量。在某些情況下，當(dāng)假定治療/參考比為 0.90 時，成組序貫設(shè)計(jì)I類錯誤率增加得令人無法接受。還應(yīng)注意的是，研究設(shè)計(jì)的選擇是申請人的責(zé)任。為了選擇合適的自適應(yīng)設(shè)計(jì)，申請人可以參考已發(fā)表的文獻(xiàn)或模擬來證明所提出的方法的合理性，即錯誤結(jié)論的可能性。作為警告，應(yīng)在研究開始前在方案中明確說明適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法的細(xì)節(jié)。早期的中期分析有利于盡早做出決定；然而，由于信息有限，該階段的安全性和有效性可能并不可靠。后期中期分析可以提供更準(zhǔn)確的估計(jì)；然而，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者會在第 1 階段被招募導(dǎo)致收益可能受限。最后，協(xié)議中應(yīng)包含關(guān)于維護(hù)完整性的全面書面計(jì)劃。

6、結(jié)論

提前停止臨床研究以降低成本或在研究進(jìn)行期間調(diào)整樣本量的可能性是自適應(yīng)設(shè)計(jì)富有吸引力的特性。盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)在實(shí)施方面存在普遍缺陷，但一些 ANDAs已成功將適應(yīng)性設(shè)計(jì)應(yīng)用于體內(nèi)BE研究。由于潛在的挑戰(zhàn)，我們鼓勵仿制藥申請人盡早與FDA溝通并保持一致。在BE評估中使用自適應(yīng)設(shè)計(jì)能夠節(jié)省的確切成本值得進(jìn)一步研究。

備注

（1）由于Potvin方法是基于傳統(tǒng)的 GLM 方差分析模型（設(shè)獲得了完整的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)）開發(fā)的，該方法被認(rèn)為不適用于樣本量較少的藥代動力學(xué)研究。

（2）方法實(shí)施存在缺陷（即申請人未在第一階段BE評估前納入研究把握度分析；申請人未遵循方案規(guī)定的程序和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。）

（3）由于申請人不僅進(jìn)行了中期分析，而且在第一階段之后還進(jìn)行了非盲樣本量再估計(jì)的自適應(yīng)設(shè)計(jì)，所提出的序貫法將無法控制家族I型錯誤率。因此，所提出的方法不適用于特定的ANDA。

（4）申請人沒有預(yù)先將研究指定為組序貫研究或適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究。然而，申請人確實(shí)遵循了組序設(shè)計(jì)。組序設(shè)計(jì)應(yīng)在研究開始前就位，關(guān)于適應(yīng)性或序貫設(shè)計(jì)的問題可在實(shí)施前提交給FDA。