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本文主要介紹了重慶潤澤醫(yī)藥有限公司研發(fā)的創(chuàng)新醫(yī)療器械“多孔鉭骨填充材料”的臨床前研發(fā)實(shí)驗(yàn)。

 

一、多孔鉭骨填充材料的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

 

該產(chǎn)品由符合ISO13782標(biāo)準(zhǔn)要求的純鉭材料燒結(jié)制成，多孔結(jié)構(gòu)，由棒、塊、顆粒組成。

 

二、多孔鉭骨填充材料的產(chǎn)品適用范圍

 

棒單獨(dú)使用，適用于Ⅰ期或Ⅱ期股骨頭壞死保髖手術(shù)中的松質(zhì)骨缺損填充；塊和顆粒與自體骨共用，匹配堅(jiān)強(qiáng)固定器械，適用于四肢非承重部位的腔隙性松質(zhì)骨缺損填充。

 

三、多孔鉭骨填充材料的型號(hào)規(guī)格

 

多孔鉭骨填充棒：TaBw01;

多孔鉭骨填充塊：TaKC01、TaKY01、TaKYX01;

多孔鉭骨填充顆粒：TaKLS01、TaKLM01、TaKLL01。

 

四、多孔鉭骨填充材料的作用機(jī)理

 

1．三維連通的多孔結(jié)構(gòu)與人體骨組織結(jié)構(gòu)相似，為骨組織的生長提供了結(jié)構(gòu)保障。

 

2．產(chǎn)品的植入早期力學(xué)性能支撐缺損的空間外部輪廓，實(shí)現(xiàn)填充功能。隨著植入時(shí)間的增加，骨組織長入的完成，使骨缺損的修復(fù)效果得到強(qiáng)化。

 

五、多孔鉭骨填充材料的產(chǎn)品性能研究

 

申報(bào)產(chǎn)品主要從孔隙性能、力學(xué)性能、元素含量等方面進(jìn)行性能研究。產(chǎn)品中元素含量經(jīng)元素分析儀及電感耦合等離子體光譜儀進(jìn)行測定；產(chǎn)品的力學(xué)性能由疲勞試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行測定；產(chǎn)品的孔隙性能按國家標(biāo)準(zhǔn)《外科植入物用多孔金屬 材料 X 射線CT檢測方法》中的試驗(yàn)方法，利用工業(yè)CT對孔隙率、孔徑等指標(biāo)進(jìn)行檢測。 

 

1.孔隙性能分析

 

（1）孔隙率分析

 

在同種CT檢測分析條件下，對申報(bào)樣品分別進(jìn)行5次孔隙率計(jì)算，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均小于2%。在同種檢測分析條件下，對申報(bào)樣品分別進(jìn)行5次孔隙率檢測值均值與理論值的比較，分析其準(zhǔn)確度，其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）均小于2%，表明該方法檢測結(jié)果是可接受的。

 

（2）孔徑分析

 

經(jīng)CT檢測獲得產(chǎn)品內(nèi)部0-1mm內(nèi)不同孔徑范圍孔隙的統(tǒng)計(jì)分布趨勢，孔隙平均直徑分別 478μm。

 

（3）開孔率分析

 

經(jīng)CT檢測后獲得產(chǎn)品開孔率的檢測值。

 

2.力學(xué)性能分析

 

通過疲勞試驗(yàn)機(jī)測量產(chǎn)品的抗壓強(qiáng)度和彎曲強(qiáng)度，研究孔隙度對多孔鉭主要力學(xué)性能參數(shù)的影響，及多孔鉭與人體骨組織力學(xué)性能的比較。

 

（1）產(chǎn)品抗壓強(qiáng)度和彈性模量由不同孔隙率的試樣進(jìn)行抗壓性能對比分析。

 

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，隨孔隙率增加，樣品的抗壓強(qiáng)度和彈性模量均降低，試樣抵抗變形的能力減弱。

 

（2）產(chǎn)品彎曲強(qiáng)度由不同孔隙率的試樣進(jìn)行抗彎性能 對比分析。

 

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，隨產(chǎn)品孔隙率的增加，彎曲強(qiáng)度不斷下降。原因是由于隨著孔隙率的增加，鉭顆粒與顆粒之間結(jié)合的幾率減少，結(jié)合強(qiáng)度變低，導(dǎo)致材料彎曲強(qiáng)度不斷降低。 

 

（3）產(chǎn)品的疲勞性能選用壓縮—壓縮疲勞的方式。

 

檢測采用的標(biāo)準(zhǔn)為ISO14801，選用壓縮單向載荷，載荷在標(biāo)稱峰值和10%標(biāo)稱峰值之間呈正弦曲線變化，載荷頻率為15HZ。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：隨著測試壓力減小耐疲勞壓縮次數(shù)增加趨勢，符合理論規(guī)律。

 

（4）摩擦性能分析

 

選用已上市骨小梁鉭金屬產(chǎn)品為對照組，測試樣品分別按照試驗(yàn)要求制備出不同的規(guī)格形狀。按標(biāo)準(zhǔn)ASTM D4518 中斜面儀的方式檢測材料的摩擦系數(shù)，選用新鮮牛骨作為試 驗(yàn)的摩擦材料，松質(zhì)骨制備成基底，皮質(zhì)骨制備成滑塊，試驗(yàn)過程中滑塊的速度為1.5°每秒。試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，多孔鉭和骨小梁金屬與松質(zhì)骨的摩擦系數(shù)高于松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨的摩擦系數(shù)，并且試驗(yàn)組摩擦系數(shù)略高于對照組。植入材料的摩擦系數(shù)高有利于早期穩(wěn)定及與自體骨和外周軟組織的附著力，有利于植入產(chǎn)品的成功率。

 

3.非金屬元素含量特點(diǎn)

 

該產(chǎn)品暴露在空氣中能夠吸收氫、氧、氮等氣體，表面生成具有抗腐蝕能力的鈍化氧化膜。多孔化提高了材料的比 表面積，孔隙度的增加提高了材料的氧含量。燒結(jié)多孔鉭材料的氧含量由材料本身的氧含量、氧化膜以及表面吸附氣體中的氧含量三個(gè)部分組成，其中材料本身的氧含量與剛燒結(jié)出爐時(shí)的氧含量一致。同理，其他非金屬元素的含量也由這三部分組成。

 

六、多孔鉭骨填充材料的生物相容性研究

 

按照GB/T 16886的相關(guān)規(guī)范完成了細(xì)胞毒試驗(yàn)、皮內(nèi)刺 激試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、急性全身毒性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)、TK基 因突變試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、植入試驗(yàn)、 溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)等試驗(yàn)研究，各項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒敖Y(jié) 果與常規(guī)骨科植入物金屬材料相比，均無明顯差異，該產(chǎn)品的生物相容性滿足GB/T 16886對植入性器械的相關(guān)要求。

 

七、多孔鉭骨填充材料的產(chǎn)品有效期和包裝研究

 

該產(chǎn)品的有效期為包裝有效期，該產(chǎn)品內(nèi)包裝由透析紙和蓋材兩部分組成，按照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申 報(bào)資料指導(dǎo)原則》，對貨架有效期進(jìn)行驗(yàn)證，確定產(chǎn)品有效期為5年。

 

八、多孔鉭骨填充材料的動(dòng)物研究

 

1.推出力強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)

 

以新鮮牛骨制造不同的骨缺損模型，填充不同規(guī)格多孔骨填充材料，進(jìn)行推出力的檢測，判斷產(chǎn)品與骨組織早期的結(jié)合強(qiáng)度。推出力結(jié)果證明隨著填充塊的增加推出力呈現(xiàn)增大趨勢，產(chǎn)品的填充能夠穩(wěn)固骨缺損部位，并起到早期支撐的作用。推出力強(qiáng)度表明產(chǎn)品與骨組織之間具有一定的結(jié)合強(qiáng)度。

 

2.兔股骨骨缺損植入實(shí)驗(yàn)

 

通過兔股骨髁上骨缺損植入模型，硬組織切片觀察結(jié)果顯示產(chǎn)品與骨組織緊密接觸。8至12周產(chǎn)品表面和孔隙內(nèi)已長滿新生骨組織，新生骨小梁已發(fā)育成熟并與材料直接接觸，呈交織狀平行排列覆蓋于材料表面并填入孔隙。鉭與骨形成較為牢固的鉭-骨直接結(jié)合，界面無軟組織間隔，新生骨與宿主骨融為一體。

 

3.兔橈骨骨缺損植入實(shí)驗(yàn)

 

通過制備兔橈骨節(jié)段性骨缺損模型，植入產(chǎn)品。術(shù)后大體觀察表明術(shù)后16w材料表面被一層骨樣組織包裹，界面與宿主骨結(jié)合牢固，材料孔隙大部分被骨樣組織填充，界面結(jié)合較牢固。HE染色顯示最終形成成熟骨性骨梁。硬組織切片顯示，術(shù)后16w新生骨已充滿產(chǎn)品孔洞大部分，并與孔洞壁緊密結(jié)合，孔洞內(nèi)仍可見纖維及血管。掃描電鏡顯示，多孔表面最終被粗大致密的骨膠原及不規(guī)則骨組織完全覆蓋，孔隙消失。Micro-CT掃描及三維重建顯示，術(shù)后16周Micro-CT橫斷面、冠狀面掃描及三維重建圖像可見各組材料與骨界面、周圍表面孔隙內(nèi)均有骨組織生長，界面骨結(jié)合牢固，材料均未出現(xiàn)斷裂，材料內(nèi)部均有新生骨痂生成，并向缺損中心延伸。

 

4.兔豎脊肌植入實(shí)驗(yàn)

 

將產(chǎn)品與同等數(shù)量及等體積的多孔鈦對照。硬組織切片顯示，12w兩組材料周圍纖維包膜變薄，細(xì)胞及小血管均明顯減少，膠原纖維增多，束狀排列，整齊，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。掃描電鏡顯示12w時(shí)兩組材料孔隙內(nèi)形成廣泛的肌纖維重疊、融合，內(nèi)生性長入，產(chǎn)品孔隙內(nèi)肌纖維長入量明顯多于對照組。

 

5.兔髕腱植入實(shí)驗(yàn)

 

通過兔髕腱內(nèi)植入，以多孔鈦?zhàn)鳛閷φ?，大體觀察見產(chǎn)品與宿主肌腱結(jié)合緊密。光鏡觀察對照組材料周圍包膜較試驗(yàn)組更疏松且更厚。掃描電鏡顯示兩組材料孔隙內(nèi)均充滿了肌腱纖維，與孔壁結(jié)合緊密，無縫隙存在。硬組織切片顯示12w時(shí)試驗(yàn)組表面和孔隙內(nèi)長滿新生肌腱，肌腱纖維呈束狀排列，小血管及細(xì)胞成分減少，肌腱膠原纖維-多孔鉭緊密融合于一體。

 

6.兔軟骨及軟骨下骨缺損植入實(shí)驗(yàn)

 

制備兔關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨缺損模型，對照組鉆孔，不植入材料。術(shù)后大體觀察顯示16周缺損部位逐漸被新生軟骨 組織完全覆蓋，表面平整光滑。掃描電鏡顯示術(shù)后16w材料表面逐漸出現(xiàn)較多鈣鹽沉積，新生軟骨及成骨細(xì)胞連接成片狀，細(xì)胞外基質(zhì)逐漸覆蓋多孔鉭表面，孔隙內(nèi)出現(xiàn)新生骨組織長入。硬組織切片顯示，術(shù)后16w多孔鉭表面緊密附著新生骨組織，無纖維包囊，骨小梁向多孔鉭孔隙內(nèi)生長，并與周圍皮質(zhì)骨相連，軟骨缺損區(qū)域已完全被新生軟骨組織覆蓋， 新生軟骨組織與多孔鉭結(jié)合緊密，與周圍正常軟骨組織結(jié)合在一起。Micro-CT掃描及三維重建顯示術(shù)后16w多孔鉭與周圍宿主骨形成了良好的整合。

 

7.犬骨缺損植入實(shí)驗(yàn)

 

多孔鉭-骨組織 CT 掃描顯示植入 6 個(gè)月后材料與骨組織緊密接觸，骨組織沿鉭棒向骨髓腔內(nèi)生長，骨組織的內(nèi)生長已深入多孔鉭棒內(nèi)部，同時(shí)在實(shí)體鉭棒和多孔鉭棒外包裹鉭棒生長。硬組織切片顯示材料與骨組織緊密接觸，鉭-宿主骨界面骨組織長滿材料表面及內(nèi)部孔隙，與皮質(zhì)骨接觸部分 被新生骨組織緊密包裹。鉭與骨形成較為牢固的鉭-骨直接結(jié)合，界面無軟組織間隔。同時(shí)骨組織隨鉭棒從皮質(zhì)骨表面 向骨髓腔內(nèi)生長。推出力性能顯示植入6個(gè)月時(shí)多孔鉭棒推 出力大于實(shí)體鉭棒，3 個(gè)月多孔鉭棒樣品均值小于6個(gè)月推出力均值。