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凍干型口崩片是一種固體速釋制劑，其采用冷凍干燥法制備可快速除去水分，獲得疏松多孔的骨架結(jié)構(gòu)，無需水送服僅憑唾液便可在口腔中快速崩解，生物利用度高，對胃腸道的刺激性低，且服藥依從性良好，適宜于老年人、小兒及某些特殊疾病人群服用?；谝陨咸攸c，近年來眾多藥物以凍干型口崩片的形式應(yīng)用于臨床，治療效果良好。本文通過查閱凍干型口崩片的相關(guān)文獻，對其劑型特點、制備及臨床應(yīng)用進行梳理總結(jié)，為其后續(xù)研究與開發(fā)提供一定的參考。

 

口崩片( orally disintegrating tablets，ODT) 是一種服用、攜帶方便的新型速釋制劑［1，2］。中國藥典 2020 年版四部( 通則 0101) 對口崩片的定義為“在口腔內(nèi)不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑”［3］; 歐洲藥典定義其為“吞咽前便在口腔中迅速擴散且在 3 min 內(nèi)完全消失的無包衣片劑”［4］; 美國食品藥品管理局( FDA) 對其定義為“置于舌上幾秒鐘便可迅速崩解的包含藥物活性成分的固體制劑”［5］。調(diào)查發(fā)現(xiàn) 30% ～ 40%的老年患者及 18% ～ 22%需長期照料的患者存在服藥困難的情況［6］，尤其是易出現(xiàn)吐藥、藏藥現(xiàn)象的精神病患者及易嗆藥、拒藥的兒童，口崩片對于改善此類患者用藥依從性差的問題具有良好效果。同時，口崩片遇唾液后快速在口腔中溶散成懸浮液，部分藥物可經(jīng)口腔黏膜吸收，肝臟首關(guān)效應(yīng)減少，對消化道黏膜的刺激性小，生物利用度高，基于以上特點，口崩片在固體制劑中的開發(fā)應(yīng)用不斷增加。口崩片的制備方法主要有直接壓片法、冷凍干燥法以及模制法等［7］，然而，由于國外長期壟斷口崩片的凍干核心技術(shù)或因難以突破專利問題，國內(nèi)目前主要采用直接壓片法進行口崩片的制備，對于凍干法制備口崩片的研究報道較少。本文就凍干型口崩片的特點、制備及相應(yīng)的凍干技術(shù)、臨床應(yīng)用進行總結(jié)，以期為國內(nèi)凍干型口崩片的開發(fā)提供參考。

 

1、凍干型口崩片的特點

 

凍干型口崩片同其他方法所制備的口崩片相比具有其獨特優(yōu)勢: ①崩解速度更快［8］，預(yù)凍過程已形成穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)，因此經(jīng)真空干燥除去水分后，骨架原有結(jié)構(gòu)基本保持不變。用掃描電鏡( SEM) 觀察其微觀形態(tài)，如圖 1 所示，其成品疏松多孔似海綿狀，具有明顯的孔隙，因而能夠在口腔中快速崩解且具有良好的復(fù)水性，崩解時限一般在 20 s 內(nèi)，甚至可達 5 s［9］。②輔料用量少［10］，無須添加大量填充劑與崩解劑，片重一般在 50 mg 以內(nèi)，因此片型更小，可實現(xiàn)無水吞服，更適宜于吞咽困難或拒絕服藥的患者給藥。③穩(wěn)定性好，冷凍干燥法能夠快速除去 95% ～ 99%的水分，適宜于活性成分的保存，如多晶型藥物奧氮平，在水中極易形成難溶于水的二水合物［11］，故由 Catalent UK Swindon Zydis Limited生產(chǎn)的進口奧氮平口崩片便是由凍干法制備。此外，還可減少微生物的污染，無需防腐劑或僅添加少量防腐劑便可長期保存。④適宜于熱敏性藥物的制備，如蛋白質(zhì)、多肽類成分，采用冷凍干燥法制備，可減少溫度對藥物質(zhì)量的影響。⑤口感更好，凍干法制備口崩片采用親水性高分子材料作為基質(zhì)，不易產(chǎn)生沙礫感，并且常在處方中加入適量矯味劑用以改善不良氣味［12］。

 

 

然而，凍干型口崩片也具有一定的劣勢。首先，凍干型口崩片載藥量較低，且對主藥性質(zhì)具有嚴格要求，理想藥物應(yīng)無不良氣味、溶解性較低、穩(wěn)定性良好、粒徑＜ 50 μm; 其次該片劑結(jié)構(gòu)疏松多孔，雖可使其快速崩解，但機械強度較差［13］，目前，中國藥典 2020 年版四部( 通則 0101) ［3］規(guī)定采用冷凍干燥法制備的口崩片可不進行脆碎度的檢查; 再次真空冷凍干燥機由箱體、加熱系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)以及控制系統(tǒng)組成，若要除去樣品中的水分，則需不斷地供給能量并排除產(chǎn)生的蒸汽，此過程耗時長、能耗高且設(shè)備維修費用高［14］。

 

2、凍干型口崩片的制備

 

凍干型口崩片的處方組成為主藥、基質(zhì)及其他輔料，常見的基質(zhì)類型包括: 多元醇類( 甘露醇、山梨醇等) 、多糖類( 普魯蘭、蔗糖、乳糖等) 、氨基酸類( 甘氨酸等) 、膠類( 明膠、阿拉伯膠、黃原膠等) 、聚合物類( 右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等) 。在實際生產(chǎn)中常選擇其中一種或合適比例的幾種混合物進行添加，用以保持藥物混懸液的穩(wěn)定性、支撐骨架結(jié)構(gòu)、增加成品硬度［10］。根據(jù)藥物性質(zhì)及處方需求還可加入適量防腐劑、矯味劑、pH 調(diào)節(jié)劑等輔料。冷凍干燥法制備口崩片的過程包括藥物混懸液的制備、速凍、升華干燥、解析干燥等步驟，是將藥物混懸液在低于共熔點 10℃ 左右的溫度中凍結(jié)成固態(tài)，經(jīng)升華干燥除去約 90%的游離水分，再經(jīng)解析干燥除去剩余結(jié)合水的過程［4］。目前國外制備凍干型口崩片已產(chǎn)業(yè)化的凍干技術(shù)主要有四種，分別是英國謝勒公司( R．P． Scherer) 的 Zydis 技術(shù)、法國 Farmalyoc 公司的 Lyoc 技術(shù)、比利時楊森制藥公司( Janssen Pharmaceutica) 的 Quicksolv 技術(shù)及美國 Elan 公司的 Nano CrystalTM技術(shù)。國內(nèi)采用冷凍干燥法制備口崩片并已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的僅有凍干閃釋技術(shù)，但對此技術(shù)的相關(guān)報道較少。

 

2．1 Zydis技術(shù)

 

Zydis技術(shù)是首次運用冷凍干燥法制備口崩片的工藝，出現(xiàn)于 20 世紀 70 年代末。原理是將藥物包裹在水溶性基質(zhì)材料( 通常為明膠) 中，再將藥物混懸液注入泡罩中，液氮速凍，升華除去水分。所得的產(chǎn)品疏松多孔且質(zhì)輕，與唾液接觸后可迅速分散，同時為方便患者服用時取出片劑，采用易剝離的鋁塑材料進行包裝。此工藝條件較成熟，但仍存在局限性，如所制備的凍干片對濕度極為敏感，在濕度大于65%時易降解，或在取出片劑時，可能會受汗液影響而融化［4］。目前實際上市的藥品規(guī)格大多在 20 mg 以內(nèi)，如奧沙西泮、蘭索拉唑等［15］。

 

2．2 Lyoc技術(shù)

 

Lyoc技術(shù)制備的凍干片以水包油型乳液為基礎(chǔ)，主要由原料藥、填充劑、黏合劑、表面活性劑、非揮發(fā)性香料、甜味劑等組成，相比于 Zydis 技術(shù)制備的凍干片載藥量更大、口感更好，且不含防腐劑。然而為保證乳液的均勻性，需要加入大量溶解性低的惰性填充劑，以增加藥物混懸液的黏度，大劑量的填充劑使片劑的孔隙率降低，片型更加致密，但也因此制約了崩解速度［4、16］。目前采用此技術(shù)制備的口崩片有法莫替丁、對乙酰氨基酚等［15］。

 

2．3 Quicksolv 技術(shù)

 

楊森制藥公司為規(guī)避其他凍干工藝，所開發(fā)的 Quicksolv 技術(shù)的原理是將藥物成分分散于水中后冷凍，再與另一種可與水混溶但與藥物成分不相溶的溶劑如乙醇、丙酮等接觸后，置換除去水分，從而使骨架結(jié)構(gòu)得以干燥。此技術(shù)制得的成品可快速崩解，但要求藥物應(yīng)不溶于第二種溶劑，且易產(chǎn)生溶劑殘留問題［16］。采用此技術(shù)制備的口崩片如利培酮口崩片，臨床用以緩解胃部痙攣性疼痛［15］。

 

2．4 NanoCrystalTM技術(shù)

 

NanoCrystalTM技術(shù)是將納米級藥物顆粒的膠體分散體與水溶性成分混合，再注入泡罩中進行冷凍干燥的過程，尤其適宜于難溶于水的藥物制備，在幾秒鐘內(nèi)便可快速崩解。此技術(shù)對于處理高強度或危險性材料具有獨特優(yōu)勢，相比于壓片法，可避免產(chǎn)生大量霧化粉末，且能大大降低藥物在制備過程中的損失，片劑硬度較好，載藥量可達 200 mg，但對藥物粒徑的要求較高，是納米晶技術(shù)與冷凍干燥技術(shù)的結(jié)合［16］。

 

2．5 凍干閃釋技術(shù)

 

凍干閃釋技術(shù)的原理是以專利藥劑配方和真空冷凍干燥工藝為基礎(chǔ)，借助超速冷凍與升華干燥，將功效成分保存于固體基質(zhì)中。此過程中水分子以極快的速度進入到疏松骨架的每一個孔隙，因而藥物微粒能夠在瞬間崩解、溶出。速凍采用液氮或液體、固體二氧化碳噴淋制冷的方式，在 －40 ℃ ～ －170 ℃范圍內(nèi)，迅速將藥液冷凍成固體，凍干采用與粉針劑相同或相似的常規(guī)工藝，真空度在 0．5 mbar 左右，溫度在－40 ℃ ～ 30 ℃范圍內(nèi)。采用此專利工藝獲得的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)呈疏松多孔狀，因此在使用時可快速釋放活性成分，即 為“閃釋”［17，18］。

 

此工藝技術(shù)與 Zydis 技術(shù)具有較大的同源性。但在材料的選擇上，凍干閃釋技術(shù)與 Zydis 技術(shù)主要不同之處在于，以發(fā)酵或植物性來源的普魯蘭替代動物性來源的明膠，避免明膠可能攜帶的動物源性疾病，如瘋牛病、口蹄疫等，且可提高素食主義者和部分宗教信仰者的依從性; 其次，明膠需要溶脹溶解于熱水，而普魯蘭在冷水中即可充分溶解，制備過程更加簡便; 再次普魯蘭作為一種多糖性材料，與具有蛋白性質(zhì)的明膠相比，屬于廣泛惰性材料，可適用于易與蛋白發(fā)生反應(yīng)的、含有酚羥基的活性藥物成分，擴大了藥物的應(yīng)用范圍，且產(chǎn)品外觀與崩解速度均不受影響［9］。另外，此專利技術(shù)在包裝方面采用揭背式復(fù)合鋁包裝，密封性能較好，可實現(xiàn)常溫保存，單獨包裝，單片取用，藥品攜帶服用方便。目前采用此技術(shù)已成功上市的藥品有氯雷他定口崩片、鹽酸格拉司瓊口崩片、酒石酸唑吡坦口崩片、羅通定口崩片等。在食品領(lǐng)域也開發(fā)并上市了很多品種，如人參凍干閃釋片、乳糖酶凍干閃釋片、益生菌凍干閃釋片、納豆凍干閃釋片、燕窩酸凍干閃釋片、蛹蟲草凍干閃釋片等。

 

3、臨床應(yīng)用

 

3．1 在精神疾病方面的應(yīng)用

 

患有精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病的患者在服藥過程中常發(fā)生藏藥、吐藥的情況，凍干型口崩片在口腔中遇唾液可快速崩解，用藥依從性好。研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平作為第二代抗精神病藥物，口崩片的療效和耐受性雖與普通片劑相似，但具有更好的依從性，更易被患者接受［19］。Anup 等［20］分別采用電噴霧法與冷凍干燥法制備了奧氮平納米晶口崩片，結(jié)果顯示凍干法制備的片劑性狀優(yōu)于電噴霧法，且在 5 min 時的累積釋放量已達 84%。鹽酸度洛西汀是一種抑郁癥治療藥物，由于肝代謝，口服生物利用度低，Elsharawy 等［21］ 以1%殼聚糖為基質(zhì)制備了鹽酸度洛西汀凍干片，片型平整飽滿，穩(wěn)定性好，其 Cmax值與 AUC 值分別約為市售膠囊制劑的1．65倍、3．08倍，相對生物利用度可達 308．17%，對藥物吸收有明顯的改善作用。此外，已上市的用于治療精神類疾病的凍干型口崩片還有阿立哌唑、利培酮、司來吉蘭等藥物。

 

3．2 在急慢性疼痛方面的應(yīng)用

 

針對各種原因所導(dǎo)致的急慢性疼痛，患者多采用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，然而臨床上的許多抗炎鎮(zhèn)痛類藥物水溶性較差，大大限制了其生物利用度。凍干型口崩片不僅可提高藥物的溶解度，還可在到達胃腸道之前便溶散成細小顆粒，降低對胃腸道的刺激。吡羅昔康是一種非甾體抗炎藥，為提高其溶解度，Lai 等［22］ 采用高壓勻質(zhì)法制備了吡羅昔康納米晶，并分別以麥芽糖糊精、明膠作為基質(zhì)制備了吡羅昔康納米晶凍干片，溶出試驗顯示其溶解度分別為( 17．02±0．45) mg·L－1、( 94．78±2．38) mg·L－1，而原料藥溶解度僅為( 14．33±0．60) mg·L－1，提示明膠更適宜作為吡羅昔康的水溶性基質(zhì)材料。尼美舒利屬于 BCS Ⅱ類藥物，在水中的溶解度僅有0．01 mg·ml－1，Shoukri 等［23］以明膠為主要基質(zhì)制備了尼美舒利凍干片，相對標示量的百分含量均大于 95%，15 min 的累積溶出量接近 100%，而原料藥與普通片劑在同一時間段的溶出量僅為6．56%，42．3%，且口崩片相比于普通口服制劑可快速溶解并繞過肝臟進入到血液循環(huán)中。凍干型口崩片極大的解決了許多藥物生物利用度差的問題，擴大了口腔給藥的應(yīng)用范圍，適宜于急性炎癥的臨床治療，眾多研究者在此方面進行了研究，如比布洛芬抗炎效果更強的酮洛芬［24］、治療偏頭痛的鹽酸那拉曲坦［25，26］、佐米曲坦［27］、琥珀酸舒馬曲坦［28］等。

 

3．3 在生殖系統(tǒng)疾病方面的應(yīng)用

 

他達拉非可用于治療男性勃起功能障礙，同時也可應(yīng)用于心血管疾病中用于治療肺動脈高壓，Mahajan 等［29］以預(yù)糊化羥丙基豌豆淀粉作為可溶性基質(zhì)制備了他達拉非凍干型口崩片，崩解時間為16．6 s，1 min 內(nèi)便有 75%的主藥溶出，且穩(wěn)定性良好。非那雄胺可用于改善良性前列腺增生并對男性禿頂有良好的治療效果，Ahmed 等［30］的研究中對非那雄胺凍干片、納米乳型凍干片以及市售制劑進行了對比考察， 其 Cmax值分別為( 37．794± 1．405) ng·ml－1、( 44．635 ± 3．259)ng·ml－1、( 29．150± 4．798) ng·ml－1，Tmax值分別為( 2± 0) h、 ( 1．5±0．289) h、( 3± 1) h，表明凍干片可提高藥物的吸收，并對凍干片在載藥納米系統(tǒng)中的開發(fā)提供了參考。Bae 等［31］ 以明膠、甘氨酸、山梨醇作為輔料，制備了一種七肽凍干型口崩片，用以治療神經(jīng)源性膀胱功能障礙，崩解時間小于 30 s，15 min 內(nèi)的累計釋放量可達 97%，且凍干片舌下給藥可使神經(jīng)激肽-2 受體介導(dǎo)的膀胱壓力快速增加。

 

3．4 在真菌感染性疾病方面的應(yīng)用

 

灰黃霉素是一種抗真菌藥物，對表皮癬菌、毛癬菌以及小孢子菌等均有較強的抑制作用，臨床上主要用于治療頭癬，但其水溶性差，生物利用度低，限制了其在口服給藥方面的應(yīng)用。Ahmed 等［32］制備了一種 O/W 型乳液凍干片，吸收速率較原料藥大大提高，AUC 值增加，Cmax顯著提高，Tmax縮 短了 4 h，且穩(wěn)定性增加，可見凍干型口崩片應(yīng)用于抗真菌藥物的制備過程中可顯著提高吸收速度。

 

3．5 在心血管疾病方面的應(yīng)用

 

阿托伐他汀鈣是一種抗高脂血癥的藥物，可通過抑制 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A( HMG-CoA) 還原酶降低血膽固醇水平，按照生物藥劑學(xué)分類，屬于 BCS Ⅱ類藥物，水溶性較差，生物利用度僅約有 14%，Salama 等［33］制備了 O/W 型阿托伐他汀鈣乳液凍干片劑，以明膠、甘露醇、甘氨酸作為基質(zhì)材料，DSC 與 XRD 分析顯示藥物呈無定形狀態(tài)，溶出度顯著提高。王金［34］對于抗高血壓藥物吲達帕胺凍干片進行了研究，發(fā)現(xiàn)其崩解時限為( 12．6± 2．3) s，體外釋藥快，藥物溶出量在 10 min 時即大于標示量的 65%，AUC 值大于市售制劑，生物利用度提高。以上研究提示臨床上可將凍干法制備的口崩片應(yīng)用于急性心血管疾病的治療過程中，使得疾病治療更加及時。

 

4、展望

 

近年來口崩片作為一種新型速釋制劑，越來越受到廣大研究者的青睞，具有廣闊的發(fā)展前景，其中凍干型口崩片雖具有獨特優(yōu)勢，但由于工藝難點，開發(fā)應(yīng)用仍以國外為主，且多為化學(xué)藥。隨著制備技術(shù)的不斷發(fā)展，目前已有研究者對于凍干法在中藥口崩片中的應(yīng)用進行了探討，王鑫等［35］采 用冷凍干燥法，以明膠、麥芽糖糊精作為基質(zhì)，制備了紅景天凍干口崩片，崩解時間在 10 s 以內(nèi)，且口感良好; Ibrahim等［36］以聚乙烯醇( PVA) 作為黏合劑、甘露醇為凍干保護劑，將納米懸浮技術(shù)與凍干技術(shù)結(jié)合，制備了水飛薊賓凍干片，溶解度大大提高，且通過舌下給藥，避免胃降解，直接到達全身循環(huán)，有效提高了生物利用度。魏寶霞等［37］以海藻糖作為凍干保護劑，所制備的鮮鹿茸凍干片崩解良好，且可避免煮、炸等傳統(tǒng)工藝過程中鹿茸活性因子與蛋白的損失，促進其吸收。陳三寶等［38］ 同樣采用此方法制備了蜂王漿凍干片，解決了其活性成分易損失的難題，且成品崩解迅速，便于具有吞咽困難的老年患者服用。由此可見，采用冷凍干燥法所制備的口崩片對于解決中藥服用不便、生物利用度低的問題具有一定的優(yōu)勢，是對中藥給藥劑型的有效補充，應(yīng)加強對中藥凍干型口崩片的研究與開發(fā)。

 

其次，兒童服藥依從性差也是當前劑型開發(fā)中的一大難點，普通固體片劑在吞咽時較為困難，且強行灌藥時常會出現(xiàn)嗆肺的狀況，采用凍干法制備的口崩片可在口腔中迅速崩解分散，口感良好，能夠有效改善兒童給藥難的狀況。目前國內(nèi)已有針對此類問題所制備的兒童益生菌凍干閃釋片上市銷售，其無需用水，入口 5 s 便可迅速崩解溶化。提示后續(xù)可采用此技術(shù)擴大對兒童類用藥的開發(fā)。

 

作者｜李聘¹，檀麗萍²，吳茜¹，李紅鑫¹，蔡程科¹，王洪飛² ( 1．北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院; 2．北京量子高科制藥科技有限公司）