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質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）是以合理的科學和質(zhì)量風險管理為依據(jù)的，起始于預定的質(zhì)量目標，注重對產(chǎn)品和工藝的理解以及對生產(chǎn)工藝過程控制的系統(tǒng)研發(fā)方法。作為一種特殊注射劑型，微球制劑具有給藥方便，超長效緩釋作用明顯，毒副作用低，生物利用度高和患者依從性好等明顯的臨床優(yōu)勢，日益成為各大藥企的新寵。但由于微球制備工藝復雜、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因，僅有少數(shù)企業(yè)的產(chǎn)品落地。本文介紹了常用的微球制備方法，闡述了運用QbD 理念進行微球研發(fā)的具體過程，為今后微球制劑的研發(fā)提供參考。

 

微球（microsphere）是指將藥物溶解或分散在天然或合成高分子材料中所形成的微小球狀聚合物 [1]，粒徑一般在 1~250 mm[2]，通過皮下或肌肉注射給藥，通過載體表面釋放、藥物擴散、聚合物的溶蝕、降解等方式，實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。

 

質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）是一個系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法，從預先確定的目標出發(fā)，基于科學和質(zhì)量風險管理，把研究重點放在對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的理解及控制策略上 [3]。本文以微球制劑為例，綜述運用 QbD 理念進行微球制劑研發(fā)的具體過程。

 

1 微球制劑處方

 

微球藥物主要由兩部分組成 ：主藥和生物可降解聚合物。生物可降解聚合物是指在水和酶作用下降解的高分子材料，已在長效注射劑領(lǐng)域得到廣泛成功的應用。目前最常用的是聚乳酸（ploy lactic acid，PLA）、聚乳酸 - 羥基乙酸（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA）等。該材料具有無毒、可生物降解、生物相容性較好等優(yōu)點 [4]。

 

2 微球制備工藝

 

目前，制備微球的方法有多種，根據(jù)所包裹藥物的不同性質(zhì)而采用不同的制備方法。已經(jīng)可以工業(yè)化生產(chǎn)的方法包括熱熔擠出法、乳化 - 溶劑揮發(fā)法、相分離法、噴霧干燥法等。

 

2.1 熱熔擠出法

 

熱熔擠出（hot melt extrusion，HME）技術(shù)是利用擠出機將 API 均勻分散于聚合物載體中的連續(xù)工藝 [5]，該工藝可用于微球制劑工藝 [6]，Watson Labs 公司 2000 年使用該法上市了雙羥萘酸曲普瑞林微球。盡管該技術(shù)工藝步驟少，可不使用溶劑，是一種可重復性的容易放大的連續(xù)制備工藝，但難以生產(chǎn)少量樣品，對于價格昂貴的原輔料來說，前期研發(fā)投入很大。更重要的是，各物料加入順序、時間、物料混合等容易導致批間一致性差，熱熔使得熱敏性藥物穩(wěn)定性差 [7]。

 

2.2 乳化 - 溶劑揮發(fā)法

 

乳化- 溶劑揮發(fā)法包括單乳法和復乳法。當包封疏水性藥物時，采用水包油體系（O/W）進行單乳法制備，Johnson & Johnson 公司在 2003 年使用單乳法上市了利培酮微球。當包封親水性藥物時，采用水包油包水體系（W1/O/W2）進行復乳法制備，而 Takeda 公司早在 1989年使用復乳法上市了醋酸亮丙瑞林微球。該法可在較低的溫度下進行，對藥物活性保持較好，是近年來較為常用的微球制備方法。在乳液制備過程中，乳液粒徑的控制非常重要，包括粒徑的大小和均一性，膜乳化法 [8] 是業(yè)內(nèi)較受歡迎的方法之一。

 

2.3 相分離法

 

相分離法又稱溶劑 - 非溶劑法或凝聚法。在藥物和高分子聚合物形成的有機溶液中，加入與聚合物不相容的溶劑或非溶劑，高分子聚合物由于溶解度降低發(fā)生相分離，將有機溶劑揮發(fā)出去，固化形成載藥微球 [9]。Novartis 公司在 1998 年使用該法上市了醋酸奧曲肽微球。該方法操作簡單，可實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。但產(chǎn)品后處理困難，突釋率較高，有機溶劑用量很大。

 

2.4 噴霧干燥法

 

包埋油溶性藥物比較簡單，將藥物和高分子聚合物溶解在有機溶劑中，噴入惰性氣流，使低沸點的有機溶劑迅速蒸發(fā)而成球。當包埋親水性藥物時，先將藥物水溶液用超聲或高速乳化器制備成 W/O 型乳液，再噴入惰性氣流中制備微球 [10]。Flexion 公司在 2017 年使用該法上市了曲安奈德微球。該技術(shù)既適合熱敏性藥物又適合耐熱性藥物，可實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。但獲得的產(chǎn)品之間容易粘連，存在溶劑殘留和水分較高，粒徑不可控，均一性差 [11] 等問題。

 

3 QbD 的基本要素

 

3.1 確定QTPP

 

通過查閱部分文獻 [12-13]，分析曲安奈德微球 [14-15]、醋酸亮丙瑞林微球 [16-17]、醋酸奧曲肽微球 [18-19] 的 Label和 Chemistry Review(s)，以及中國藥典 2015 版四部微粒制劑指導原則 [2]，運用“以終為始”的反向思維方式，對微球制劑的 CQAs 從理論上進行前瞻性的總結(jié)，定義了該類產(chǎn)品的 QTPP，以醋酸亮丙瑞林微球為例，運用QbD 的理念確定 QTPP（表 1）

 

 

3.2 確定產(chǎn)品的 CQAs

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attribute，CQA）：指產(chǎn)品的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，應在適當?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量 [3]。參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局注射用醋酸曲普瑞林進口藥品注冊標準（JX20160400），結(jié)合前文文獻初步分析出微球制劑的 CQAs（表 2）。

 

 

3.3 風險評估 ：關(guān)鍵物料屬性、工藝參數(shù)與產(chǎn)品CQAs

 

風險評估是質(zhì)量管理風險中一個重要的、以科學為依據(jù)的過程，有助于確定哪些物料特性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品的 CQAs 有影響。

 

在實施過程中，通常會借助試驗設(shè)計等工具找出對CQAs 有顯著影響的物料屬性和工藝參數(shù)，加深工藝理解，建立設(shè)計空間 [20]。圖 1 是參數(shù)關(guān)鍵性命名的決策樹。

 

 

例如，鮑菲等 [22] 采用 QbD 理念對伊潘立酮微球的凍干工藝進行了優(yōu)化，風險分析中明確了水分的殘留會影響藥物釋放，二氯甲烷殘留和有關(guān)物質(zhì)影響藥物安全性，需要進行嚴格控制。同時，指明了影響水分、二氯甲烷殘留和有關(guān)物質(zhì)的主要因素為一期和二期干燥溫度，通過試驗、借助軟件分析，確定了凍干工藝參數(shù)。

 

3.4 確定設(shè)計空間

 

設(shè)計空間（design space）是指建立合理的工藝參數(shù)、質(zhì)量和標準參數(shù)，在應用工藝參數(shù)及物料屬性時，在設(shè)計空間內(nèi)運行通常不被認為是變更，超出了設(shè)計空間就會被看作是變更。

 

首先，查閱文獻資料，結(jié)合已有的知識、經(jīng)驗設(shè)計出一個知識空間。再通過風險分析、試驗設(shè)計（DoE），找出變量對 CQAs 的影響，從而得到一個可靠的設(shè)計空間。然后進行與規(guī)模和設(shè)備無關(guān)的物料屬性和工藝參數(shù)的調(diào)整 [23-24]。工業(yè)界通常會進一步工藝研究，制定控制策略，確定出一個符合質(zhì)量標準的控制空間。

 

例如，高飛等 [25] 應用 QbD 理念，對醋酸奧曲肽PLGA 微球的凍干工藝進行了研究，使用 JMP 10.0.0 軟件進行試驗設(shè)計（DoE）和統(tǒng)計分析，找出了工藝參數(shù)和 CQAs 之間的關(guān)系，得到了該產(chǎn)品凍干工藝參數(shù)的設(shè)計空間。

 

3.5 定義控制策略

 

控制策略（control strategy）：根據(jù)當前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性、設(shè)施和設(shè)備運行條件、過程控制、成品質(zhì)量標準以及相關(guān)的監(jiān)測和控制方法與頻率 [26]。

 

高飛等 [25] 在對醋酸奧曲肽 PLGA 微球的凍干工藝研究中，通過對凍干機板溫、凍干時間、真空度的控制，來確保微球的有關(guān)物質(zhì)、水分、溶劑殘留達到目標要求。

 

3.6 產(chǎn)品生命周期管理與持續(xù)改進

 

生命周期（lifecycle）：一個產(chǎn)品從開始研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止的所有階段 [3]。在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，隨著知識和經(jīng)驗的增加，對工藝和產(chǎn)品的認識不斷加深，產(chǎn)品的質(zhì)量也必將得到不斷改進。

 

4 總結(jié)與展望

 

微球制劑長效緩釋，可以大大提升患者用藥的方便性、依從性，在臨床上優(yōu)勢明顯，是一種極具潛力的劑型。遺憾的是，由于注射用微球生產(chǎn)工藝復雜、釋藥行為難以控制、中試放大困難等技術(shù)壁壘原因，伴隨研發(fā)成本高、開發(fā)周期長等特點，國內(nèi)成功上市的的產(chǎn)品較少。QbD 是基于科學的風險評估和試驗設(shè)計來識別關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵質(zhì)量屬性，將 QbD 理念應用到微球制劑的研發(fā)過程中，將有助于加快該領(lǐng)域的產(chǎn)品落地，會起到很好的指導作用。目前 QbD 在微球制劑研發(fā)中的應用尚不全面，例如各國藥典中均缺乏相關(guān)指導原則，由于微球制劑的釋藥周期長，體外加速釋放與長期釋放的相關(guān)性，以及體內(nèi)外相關(guān)性的研究仍是質(zhì)控的難點，有待我們進一步研究。隨著科學技術(shù)的進步，新方法、新技術(shù)不斷被應用到微球領(lǐng)域，這些問題都將得到解決，也必會有更多的微球藥物在臨床上得到應用。