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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-11-30 21:02
薄膜包衣通常為包裹在制劑或中間體的表面的一層薄的連續(xù)固體物，其目的包括：提高藥片美觀、增加有效期、掩味、調(diào)節(jié)活性成分的釋放速率、標(biāo)識制作及保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)等。
目前可用多種方法進(jìn)行薄膜包衣，如噴液、浸入液體等。
噴液包衣是應(yīng)用最廣泛的薄膜包衣技術(shù)，其主要包括三個(gè)基本過程，即將霧化液體噴到連續(xù)運(yùn)動的片劑表面、通過熱空氣對片表面進(jìn)行干燥、持續(xù)包衣直至達(dá)到所需的包衣增重。
圖1 噴液包衣原理
從功能上看，薄膜包衣主要分兩類，即速釋包衣以及調(diào)節(jié)釋放包衣。
速釋包衣的功能一般是提升藥物的外觀、改善藥物的穩(wěn)定性、掩蓋氣味以及使產(chǎn)品易識別。
調(diào)節(jié)釋放包衣主要分為腸溶包衣以及緩釋包衣，主要作用就是控制藥物的釋放部位以及釋放速度。
一、速釋薄膜包衣
用于構(gòu)成速釋薄膜包衣的聚合物通常是水溶性的，所選擇的包衣粉需要具有以下性質(zhì)：
① 能夠形成較強(qiáng)的、有韌性的衣膜；
② 能夠緊密黏附在片劑表面；
③ 能夠形成精美的薄膜；
④ 易于操作（泵送液體、噴漿、霧化及不易粘連）；
⑤ 可以使藥物快速釋放。
下表為速釋薄膜包衣常用的聚合物：
表1 速釋薄膜衣常用聚合物
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聚合物分類 |
舉例 |
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纖維素類 |
羥丙基甲基纖維素 |
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羥丙基纖維素 |
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羥丙基乙基纖維素 |
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乙烯基 |
聚乙烯比咯烷酮 |
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聚乙烯醇 |
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聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 |
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醇類 |
聚乙烯醇 |
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丙烯酸樹脂 |
氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 |
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其他化合物 |
麥芽糊精 |
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葡聚糖 |
下面我們分別來聊聊這些包衣聚合物。
首先是纖維素類聚合物，特別是羥丙基甲基纖維素，作為長期使用的主流選擇，它具有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢：①在有機(jī)溶劑用于薄膜包衣的早期，HPMC就較常使用；②符合全球性法規(guī)；③有一定數(shù)量的供應(yīng)商；④具有形成衣膜的能力，且其他相應(yīng)性質(zhì)都具備（如較好的薄膜張力和水溶性）。
在乙烯毗咯烷酮類聚合物中，制藥工業(yè)中較常用的是聚乙烯毗咯烷酮。該聚合物主要作為濕法黏合劑，同時(shí)在薄膜包衣中也有一定應(yīng)用。但因?yàn)闀纬蓸O黏的薄膜以及所得包衣片具有一定脆性，其用途也有局限。相比之下，聚乙烯毗咯烷酮與聚醋酸乙烯酯共聚物有更大的應(yīng)用潛力。
在乙烯醇聚合物中，聚乙烯醇由于良好的成膜性及包衣溶液的低黏度，目前比較受歡迎。該聚合物主要具有的包衣性能如下：①所形成的包衣溶液有一定黏度；②形成的堅(jiān)硬薄膜可以緊緊黏附在片劑表面；③薄膜具有良好的阻隔性，特別是對水汽及氧氣。
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的設(shè)計(jì)尤其能夠克服共聚物的一些缺點(diǎn)，其主要特點(diǎn)如下：①衣膜的黏度低；②衣膜具有較好的黏附性；③衣膜韌性較好；④包衣液黏度較低。
丙烯酸樹脂聚合物用于速釋包衣的優(yōu)勢有以下幾點(diǎn)：①在水中不溶（聚合物在較低的pH值下可溶解）；②可增加掩味能力。
制作速釋薄膜包衣通常選擇較為簡單的處方，主要是一種聚合物與其他成分合用，如增塑劑和著色劑。
水性包衣會給研發(fā)人員帶來較大的挑戰(zhàn)，特別是對于包衣處方黏度的控制，以及得到可接受的黏附力。而這些挑戰(zhàn)，可通過采用聚合物的混合物加以克服，具體包括：
① 同種聚合物的不同分子量物質(zhì)；
② 相似的聚合物（如HPMC與HPC）；
③ 纖維素類聚合物與其他碳水化合物（如HPMC與麥芽糊精、葡聚糖或乳糖）。
二、調(diào)節(jié)釋放薄膜包衣
如前所述，用于調(diào)節(jié)釋放的薄膜包衣可分為兩個(gè)主要類型，即腸溶包衣以及緩釋包衣。
（1）腸溶包衣
腸溶包衣主要用于以下目的：①對于在胃酸中不穩(wěn)定的藥物，保持其穩(wěn)定性，如紅霉素、胰島素和質(zhì)子泵抑制劑等；②降低副作用（如惡心，胃刺激或出血），如阿司匹林和非甾體抗炎藥；③控制藥物釋放，如在睡前給藥，在睡醒之前達(dá)到有效血藥濃度；④結(jié)腸定位給藥。
腸溶包衣的功能可以被許多因素影響，如制劑中藥物活性成分的性質(zhì)（特別是對pH變化比較敏感的活性成分）；所用的包衣量（不足量的包衣會產(chǎn)生無效的抑酸作用，而包衣過量，當(dāng)藥物進(jìn)入小腸時(shí)，會嚴(yán)重影響藥物的釋放，包衣的缺陷也會導(dǎo)致耐酸性降低）；所用聚合物的化學(xué)性質(zhì)（特別是在特定pH下，溶出pH值及溶出速率）。
腸溶薄膜包衣聚合物基本是聚酸，且僅在pH5.0?6. 0以上的環(huán)境下溶解。選擇這些聚合物的原因在于其具有以下能力：①形成堅(jiān)硬的薄膜；②與片劑表面緊密黏附；③當(dāng)藥物從胃到達(dá)小腸時(shí)，藥物可以迅速釋放。
腸溶衣常用的聚合物有醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、丙烯酸聚合物等。
（2）緩釋包衣
緩釋包衣主要為在水中不溶的物質(zhì)，并允許藥物從完整的包衣膜中擴(kuò)散釋放。影響聚合物選擇的因素有：①藥物釋放性質(zhì)；②將藥物突釋的風(fēng)險(xiǎn)降到最低；③制備特定劑型，使生產(chǎn)商具有專利權(quán)。
為達(dá)到這些要求，需要考慮以下關(guān)鍵問題：①如何使藥物的釋放具有重現(xiàn)性；②如何確保藥物的釋放對原料及包衣條件的變化不敏感；③如何確保包衣處方及包衣操作不復(fù)雜，從而有利于研發(fā)到生產(chǎn)的放大；④如何確保最終產(chǎn)品穩(wěn)定，不因時(shí)間的變化而影響藥物釋放。
三、薄膜包衣的一般步驟
（1）選擇合適的包衣鍋
包衣之前，我們需要根據(jù)我們包衣的量來選擇合適體積的包衣鍋，為防止產(chǎn)品從開口處掉落，包衣時(shí)一般在包衣鍋中裝載最大批量的70%?75%。
（2）包衣鍋設(shè)置
首先要檢驗(yàn)噴霧系統(tǒng)，確保輸送到每個(gè)槍頭的溶液流速穩(wěn)定。然后要確認(rèn)槍頭位置是否正確，包括槍頭的角度和槍頭與片床的距離。
（3）預(yù)熱以及除塵
將藥片裝入包衣鍋中之后，下一個(gè)步驟就是將產(chǎn)品預(yù)熱到所期望的包衣溫度。預(yù)熱產(chǎn)品時(shí)，流動的空氣同時(shí)也會將粉塵除去。
在預(yù)熱過程中，應(yīng)該以很慢的速度轉(zhuǎn)動，這樣才能夠在保持藥片均勻受熱的同時(shí)減少藥片的磨損。對于那些熱敏性的產(chǎn)品，就需要以更快的速度轉(zhuǎn)動，防止片床表面過熱。
藥片通常被預(yù)熱到一個(gè)特定溫度（通常以出風(fēng)口溫度表示）即可。產(chǎn)品溫度與岀風(fēng)口溫度通常不太一樣，但在包衣過程中兩者的溫度很接近。一旦出風(fēng)口溫度或者產(chǎn)品溫度達(dá)到要求，就可以開始進(jìn)行包衣操作了。
（4）包隔離層
在特殊情況下，藥品需在包薄膜衣前先包一層隔離衣，因?yàn)橛行┌虏牧吓c藥物之間會發(fā)生反應(yīng)。
（5）包衣
開始包衣前，須設(shè)定包衣鍋轉(zhuǎn)速。一旦達(dá)到所需轉(zhuǎn)速，噴霧就會開始。
剛開始的噴霧由于蒸發(fā)冷卻效應(yīng)，會導(dǎo)致產(chǎn)品溫度和出風(fēng)口溫度稍微降低。如果溫度降低超過一定范圍時(shí)，進(jìn)風(fēng)口溫度就需要增加。
包衣時(shí)間由以下幾個(gè)因素控制：期望的包衣增重、包衣效率、包衣液中的固形物含量、噴霧速率和噴霧區(qū)域的大小。
需要特別注意的是，噴槍的角度可能會對包衣時(shí)間有較大的影響，所以安裝時(shí)一定要確定好角度。
圖2 多層包衣片
四、影響包衣質(zhì)量的因素
實(shí)際操作中，以下因素可能會影響薄膜包衣的質(zhì)量。
（1）霧化氣流量
霧化氣流量可以控制噴霧的粒徑分布。增加霧化氣流量能夠減小平均粒徑，增加噴霧速率或者溶液黏度則會增加霧滴平均粒徑。
（2）噴槍角度
理想狀態(tài)的噴槍應(yīng)該安裝在片床中間，以90°的角度正對片床。如果噴槍角度過高，則可能將包衣液噴在包衣鍋上或者擋板上。相反，如果噴槍角度太低，則噴霧后可能會來不及干燥，導(dǎo)致包衣片黏附到包衣鍋的表面。
（3）包衣鍋轉(zhuǎn)速
包衣過程中，為了保證藥片包衣時(shí)間相同，必須保證勻速運(yùn)動，所選擇的包衣鍋轉(zhuǎn)速應(yīng)該是能夠產(chǎn)生快速并連續(xù)的片劑流動的最低轉(zhuǎn)速。
（4）藥片的大小和形狀
不同的藥片大小和形狀可能具有不同的流動特性。總的來說，小的片劑流動性要好于大的片劑，膠囊形或者橢圓形藥片的流動性差于圓形藥片。
（5）噴霧速率
對最初的噴霧速率，可根據(jù)先前的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行大致范圍的選擇，然后根據(jù)包衣的結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化。
限制噴槍最大噴霧速率的關(guān)鍵因素在于包衣溶液的黏度、所使用噴槍的類型以及我們可接受的包衣質(zhì)量等。
（6）噴槍與片床之間的距離
對于小型包衣鍋，噴槍與片床之間距離可縮小至2.5~5.0cm。
對于生產(chǎn)用包衣鍋，通常的距離在20~25cm之間。這個(gè)距離是權(quán)衡成本和質(zhì)量之后得出的結(jié)論。
如果噴槍與片床之間的距離小于20cm，那么不是要降低噴霧速率，就是要提高進(jìn)口空氣溫度來補(bǔ)償減少的蒸發(fā)時(shí)間。
如果這個(gè)距離大于20cm，就應(yīng)該降低進(jìn)口空氣溫度，否則可能會導(dǎo)致霧化的包衣液在空氣中干燥。
（7）出口溫度
包衣過程所使用的出口溫度范圍大約為38?44°C?？紤]到所需的噴霧速率，進(jìn)口溫度的調(diào)整取決于能否維持恒定的出口溫度。在包衣過程中，為防止出現(xiàn)過濕現(xiàn)象，一般需要更高的出口溫度。
五、常見問題及處理方法
包衣過程中出現(xiàn)的問題分為幾個(gè)方面，如影響包衣外觀、影響包衣產(chǎn)品的功能、影響包衣產(chǎn)品的穩(wěn)定性、影響包衣效率和成本等。
識別外觀問題相對來說比較容易，因?yàn)榭梢院芸斓乜吹?。而識別非外觀問題，比如說化學(xué)穩(wěn)定性或藥物釋放，則相對比較困難，因?yàn)閱栴}并不會很快顯現(xiàn)出來。
解決問題的最好方法是預(yù)防發(fā)生。
最基礎(chǔ)的做法就是使用質(zhì)量較好的藥片和包衣液處方。問題的產(chǎn)生通常是由于片芯處方不夠理想。在包衣的方法開發(fā)或者放大過程中，必須檢測產(chǎn)品的處方是否符合包衣要求。
其次，必須保證藥片在包衣過程中受到較少的摩擦，并且具有足夠的硬度以及脆碎度。一般來說，脆碎度小于0.1%時(shí)比較適合包衣。
其他有關(guān)片處方的問題包括：①產(chǎn)品穩(wěn)定性，所有使用的輔料必須在包衣溫度下穩(wěn)定；②產(chǎn)品形狀，盡量避免具有過大的表面，以防止黏片；③混合特性，小而圓的產(chǎn)品流動性較好，大而長的藥片流動性較差。
圖3 不同包衣增重片
下表列出了一些包衣中常見的問題以及解決方法：
表2 包衣中常見的問題及解決方法
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包衣問題 |
可能原因 |
解決方法 |
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片過濕：這種情況會造成片劑粘連，從而導(dǎo)致包衣膜缺陷 |
干燥速率不夠 |
增加進(jìn)風(fēng)口和岀風(fēng)口的溫度、增加空氣流量、降低噴霧速率 |
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霧化不完全 |
增加噴嘴的氣壓或者增加霧化氣流量、減小包衣液黏度 |
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產(chǎn)品流動性不好 |
增加包衣鍋轉(zhuǎn)速、改變擋板設(shè)計(jì)、調(diào)整批次大小 |
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噴霧分布差 |
校正溶液通過噴槍的均一性 |
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空氣濕度大 |
對空氣除濕 |
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包衣均勻性差 |
包衣量不夠 |
如果片劑和包衣膜的顏色不同則需要更多的包衣量 |
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顏色覆蓋差 |
重新設(shè)計(jì)包衣膜的處方，增加顏色的深度或增加遮光劑的用量 |
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包衣溶液噴灑不均勻 |
增加包衣鍋轉(zhuǎn)速、減小噴霧速率或增加包衣時(shí)間 、校正溶液通過噴槍的均勻性 |
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片劑磨損 |
片芯易碎 |
重新設(shè)計(jì)片芯處方（脆碎度小于0. 1%） |
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包衣鍋轉(zhuǎn)速過快 |
降低包衣鍋轉(zhuǎn)速 |
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噴霧速率不夠 |
增加噴霧速率 |
參考文獻(xiàn)
[1]Seo Ki-Soo,Bajracharya Rajiv,Lee Sang Hoon et al. Pharmaceutical Application of Tablet Film Coating.[J] .Pharmaceutics, 2020, 12: undefined.
[2]邱怡虹, 陳義生, 張光中,等. 固體口服制劑的研發(fā):藥學(xué)理論與實(shí)踐[J]. 化學(xué)工業(yè)出版社, 2013.
來源：銘研醫(yī)藥
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